神経系と免疫系は密接に絡み合っている。

Nature Briefingは2022年06月01日に、神経系と免疫系は密接に関連しており、その相互作用を解明することは、多くの脳疾患や疾病の解決に役立つ可能性がある。

そこで、ダイアナ・クオン(Diana Kwon)は、脳の守護神：特別な免疫システムが灰色の物質を守る仕組みを紹介した。

脳は身体の主権者であり、その高い地位に見合った保護を受けている。
脳の細胞は長寿であり、血液脳関門と呼ばれる恐ろしい要塞の中に隠れている。
長い間、科学者たちは、脳は身体の他の部分の混乱から完全に遮断されていると考えていた。
特に、感染症と戦う免疫細胞の塊である熱心な防御システムは、十字砲火にさらされた支配者を脅かすかもしれないと考えていたのである。

しかし、過去10年の間に、科学者たちは、脳を保護するという仕事が、これまで考えられていたほど単純ではないことを発見した。脳には門と隙間があり、その境界には活発な免疫細胞が存在することが分かってきた。

現在では、脳と免疫系が密接に関連していることを示す多くの証拠が得られている。科学者たちは、脳にマイクログリア(microglia)と呼ばれる独自の免疫細胞が存在することをすでに知っていた。最近の発見により、マイクログリアの機能がより詳細に描かれるとともに、脳の周辺領域に存在する他の免疫戦士たちの特徴も明らかになりつつある。これらの細胞は、体内の他の場所から来るものもあれば、頭蓋骨の骨髄で局所的に産生されるものもある。これらの免疫細胞を研究し、それらが脳とどのように相互作用するかを明らかにすることで、研究者は、免疫細胞が健康な脳と病気や損傷を受けた脳の双方で重要な役割を果たしていることを発見している。この分野への関心は爆発的に高まっており、2010年には年間2,000件以下だった免疫細胞に関する論文は、2021年には年間1万件以上に膨れ上がり、研究者はここ数年でいくつかの大きな発見をしている。

https://time-az.com/main/detail/76999

もはや科学者たちは、脳を特別に封印された領域とは考えていない。
VUB(Vrije Universiteit Brussel/Free University of Brussels/ブリュッセル自由大学)の神経免疫学者であるキアバシュ・モバヘディ(Kiavash Movahedi, a neuroimmunologist)は、「免疫特権という考え方は、今ではかなり時代遅れになっています。」と言う。脳は免疫学的にユニークな場所であり、その障壁が免疫細胞の自由な出入りを妨げていると考えられているが、脳と免疫系が絶えず相互作用していることは明らかである、と彼は付け加える。(『脳の免疫防御(The brain’s immune defences)』参照)

メリーランド州ベセスダにある米国国立精神衛生研究所の神経内分泌学と神経免疫学プログラムのチーフであるレオナルド・トネリ(Leonardo Tonelli, chief of the neuroendocrinology and neuroimmunology programme at the US National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland)によれば、このような態度の変化は社会に広く浸透しているとのことである。彼の経験では、国立精神衛生研究所の助成金申請書を審査する神経科学者の殆どが、この関係を受け入れている。

カリフォルニアのスタンフォード大学の神経免疫学者であるトニー・ウィス＝コレー(Tony Wyss-Coray, a neuroimmunologist at Stanford University in California)は、脳と免疫系がどのように結びつけられるかを理解しようとするあまり、多くの疑問がわいてきたと言う。「正常な脳機能、あるいは疾患において、免疫系はどの程度重要なのでしょうか？それは答えるのが非常に難しい質問です。」と言う。

特権的な空間(Privileged space)
20年以上前、神経免疫学者のミハエル・シュワルツがイスラエルのレホボットにあるワイツマン科学研究所に研究室(neuroimmunologist Michal Schwartz had just set up her laboratory at the Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel)を開設したばかりの頃、彼女はある不評の質問を自分に投げかけずにはいられなかった。「脳が免疫保護から完全に切り離されているというのは本当に本当だろうか」と。「脳はいかなる免疫活動にも耐えられないというのは、完全に公然の了解事項でした。」「しかし、脳のように必要不可欠な組織が、免疫系に助けられるというメリットを享受できないというのは、理にかなっていません。」

脳が免疫システムにとって立ち入り禁止であるという考えは、その何十年も前に根付いていた。1920年代、日本の科学者である白井佑介(Japanese scientist Y. Shirai)は、腫瘍細胞をラットの体内に移植すると免疫反応によって破壊されるが、脳に移植すると生存することを報告した。1940年代にも同様の結果が報告されている。

また、脳には免疫分子を出し入れするためのシステム、つまり、体の他の場所に存在 するリンパドレナージシステム(lymphatic drainage system)がない、とほとんどの科学者が考えていた。
当時は、脳と免疫系はほとんど別々に生活しているというのが一般的な見方であった。両者が衝突するのは、免疫細胞が暴走し、多発性硬化症などの病気で体内の細胞を攻撃するような、敵対的な状況下に限られると考えられていたのである。

1990年代後半、ミハエル・シュワルツとそのチームが、中枢神経系の急性損傷後、2種類の免疫細胞、マクロファージ(macrophages)とT細胞(T cells)が神経細胞を損傷から守り、その回復をサポートしていることを報告した時3、多くの科学者は懐疑的であった。シュワルツは、「誰もが私に、あなたは絶対に間違っている(Everyone told me, you’re absolutely wrong,)と言ったのです」と振り返る。

この初期の実験以来、ミハエル・シュワルツ教授のチームや他の研究者たちは、自己免疫疾患がない場合でも、免疫細胞が実際に脳で重要な役割を担っていることを示す証拠を数多く集めてきた。例えば、免疫系を欠損させたマウスでは、運動ニューロン疾患(motor neuron disease/筋萎縮性側索硬化症/amyotrophic lateral sclerosis)やアルツハイマー病(Alzheimer’s disease)などの神経変性疾患がより急速に進行するのに対し、免疫系を回復させるとその進行が遅くなることが明らかにされた4。また、科学者たちは、アルツハイマー病におけるミクログリア(microglia)の役割の可能性を明らかにした。

さらに最近、科学者たちは、脳の縁にある免疫細胞が神経変性疾患において活性化していることを明らかにした。アルツハイマー病患者の脳脊髄液を調べた結果、ウィス＝コレー(Wyss-Coray)博士らは、脳脊髄液で満たされた境界部5でT細胞の数が増加している証拠を発見した。ウィス＝コレー博士によれば、このような免疫細胞集団の増加は、免疫細胞がこの病気に関与している可能性を示唆しているとのことである。

しかし、免疫細胞が脳を傷つけるか助けるかは未解決の問題である。ウィス＝コレー博士らは、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の研究において、免疫系が、炎症を促進し細胞死を誘発する分子を放出することによって、神経細胞にダメージを与えている可能性を示唆している。また、すべての変更を拒否する(TReject All Changes)細胞や他の免疫細胞が、かえって神経細胞を保護する可能性を示唆する研究者もいる。例えば、ミハエル・シュワルツのグループは、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、免疫反応を高めると、この病気の病理学的特徴であるアミロイド斑(amyloid plaques)が消失し、認知能力が向上することを報告している6。

にぎやかな境界線(Busy borders)
体内のほぼすべての種類の免疫細胞が、脳の周囲にも存在するのである。脳を包む髄膜は「免疫のワンダーランド(immunological wonderland)」であると、キアバシュ・モバヘディは言う。彼は脳の縁に存在するマクロファージに着目して研究を進めている。「そこでは実に多くのことが起こっているのです」。

フロンティアを独占している住人もいる。2021年、ミズーリ州セントルイスのワシントン大学の神経免疫学者ジョナサン・キプニス(Jonathan Kipnis, a neuroimmunologist at Washington University in St. Louis, Missouri)とその同僚は、頭蓋骨の骨髄という免疫細胞のローカルソースが存在することを報告した7。

骨髄がどのようにしてこれらの細胞を動員するのかを調べたところ、中枢神経系の損傷や病原体の存在に反応して、脳脊髄液中に運ばれたシグナルが頭蓋骨の骨髄に届けられ、これらの細胞の産生と放出を促すことが明らかになった(「プライベートプロテクター(Private protectors)」参照)8。

しかし、キプニスのグループは、この細胞が、体内の他の場所で作られる免疫細胞よりも穏やかな役割を果たし、戦闘を促すのではなく、免疫反応を調節するのではないかと考えている。キプニスは、この区別がもし本当なら、治療にも影響があるという。多発性硬化症のような病気では、体の他の部分から免疫細胞が入ってくるのを防ぐことによって、おそらく症状を改善することができるだろう、と彼は言う。これに対して、脳腫瘍の場合は、「闘病者が必要」なのだという。

研究チームはまた、脳の表面に蛇行しながら分岐している水路のネットワークを発見し、これが脳独自のリンパ系を形成して免疫細胞を群がらせていることを明らかにした9。これらの血管は髄膜の一番外側にあり、免疫細胞に脳の近くの有利な場所を提供し、そこから感染や損傷の兆候を監視することができるのである。

病めるときも健やかなるときも(In sickness and in health)
脳の損傷や疾病に免疫細胞が関与していることが明らかになるにつれ、研究者は健康な脳における免疫細胞の働きを探求してきた。「神経免疫学の最もエキサイティングな点は、非常に多くの異なる疾患や状態、そして正常な生理機能に関連していることです.」と、マサチューセッツ州のボストン小児病院の神経科学者であるベス・スティーブンス(Beth Stevens, a neuroscientist at Boston Children’s Hospital in Massachusetts)は述べている。

ベス・スティーブンス教授を含む多くの研究グループが、脳の発達にミクログリアが重要であることを発見している。これらの細胞は神経細胞の接続の刈り込みに関与しており、刈り込み過程の問題が神経発達障害の一因である可能性を示唆する研究結果がある。

境界型免疫細胞もまた、健康な脳にとって不可欠であることが示されている。例えば、ジョナサン・キプニス、ミハエル・シュワルツらは、これらの細胞の一部を欠いたマウスが、学習や社会的行動に問題を示すことを示した10。また、2020年には、脳と体の他の部分の両方で特定のT細胞集団が欠損したマウスでは、ミクログリアに欠陥があることも報告されている11。そのミクログリアは、発達の過程で神経細胞の接続を刈り込むのに苦労し、シナプスの数が過剰になり、異常な行動をとるようになる。著者らは、この重要な時期に、T細胞が脳内に移動して、ミクログリアの成熟を助けると提唱している。

大きな謎の一つは、免疫細胞、特に国境周辺の免疫細胞が、具体的にどのように脳と会話しているのかということである。時折、臓器内を通過することがあるという証拠もあるが、これまでの研究のほとんどは、これらの細胞がサイトカイン(cytokines)と呼ばれる分子メッセンジャーを送り込むことによってコミュニケーションをとっていることを示唆している。そして、このサイトカインが行動に影響を与えるのである。

研究者たちは、サイトカインが行動にどのように影響するかを何十年にもわたって研究してきた。例えば、感染時に免疫細胞が送り出すサイトカインは、睡眠の増加といった「疾病行動」を引き起こすことが明らかになっている12。また、体内のサイトカインを減少させたり、神経細胞上の特定のサイトカイン受容体をノックアウトすることによって誘発されるサイトカインの変化が、記憶(memory)、学習(learning)、社会的行動(social behaviours)の変化を引き起こすことも、動物モデルで明らかにされている13。サイトカインがどのようにして脳に到達し、その効果を発揮するかは、現在も活発に研究されている分野である。

また、サイトカインは、免疫系と自閉症などの神経発達疾患との間に関連性があるのかもしれない。マサチューセッツ工科大学ケンブリッジ校の神経免疫学者グロリア・チョイ博士(Gloria Choi, a neuroimmunologist at the Massachusetts Institute of Technology in Cambridge)らは、妊娠中のマウスのサイトカイン濃度を高めたところ、生まれた子供に脳の変化や自閉症に似た行動が見られたというが14。

このような洞察は興味深いものではあるが、免疫細胞、特に境界領域の細胞が脳内でどのように作用するかについての研究の多くは、まだ始まったばかりである。「健康な脳で何が起こっているのかを理解するには、まだまだ遠いのです」とジョナサン・キプニスは言う。

双方向性(A two-way street)
免疫系と脳との間のコミュニケーションは、脳が免疫系に指示を与えるという逆方向にも働くようである。

これらの知見のいくつかは、数十年前に得られたもので、1970年代、科学者たちは、人工甘味料であるサッカリンを口にしたラットに、数日間、免疫抑制剤を投与し、免疫抑制状態になるよう条件付けした15。

より最近の研究では、ハイファにあるテクニオン-イスラエル工科大学の神経免疫学者であるアシア・ロールズ(Asya Rolls, a neuroimmunologist at Technion — Israel Institute of Technology in Haifa)と彼女のチームが、マウスにおける感情(emotion)、免疫(immunity)、がん(cancer)の間の関連性を探った。彼らは2018年に、ポジティブな感情やモチベーションに関わる脳領域である腹側被蓋野(ventral tegmental area)のニューロンを活性化すると、免疫反応が高まり、その結果、腫瘍の成長が遅くなることを報告した16。

そして2021年、彼女のグループは、島皮質(insular cortex/特に感情や身体感覚の処理に関与する脳の一部)のニューロンが、大腸の炎症(大腸炎としても知られる状態)の際に活性化することを突き止めた。

このニューロンを人工的に活性化させることで、腸の免疫反応を再び起こさせることができたのである17。パブロフの犬(Pavlov’s dogs_が鈴の音を餌と結びつけて学習し、その音を聞くと唾液を分泌するように、このネズミのニューロンも免疫反応の「記憶」を獲得しており、それを再起動させることができるのである。「この研究から、神経細胞と免疫細胞の間に非常に強いクロストークが存在することがわかりました」と、モバヘディ教授は言う。

アシア・ロールズは、生物がこのような免疫学的「記憶」を進化させたのは、身体が病原体に遭遇する可能性のある状況下で免疫システムの準備を整えるという利点があるからではないかと考えている。しかし、ある種の場合、この「記憶」は不適応になることもある。つまり、身体が感染症を予期して不必要な免疫反応を起こし、付随的な損害を引き起こすことがある、とアシア・ロールスは言う。アシア・ロールス教授によれば、この経路は、心理状態が免疫反応にどのように影響するかを説明するのに役立ち、多くの心身症のメカニズムにつながる可能性があるとのことである。

また、この経路は治療法のヒントになる可能性もある。アシア・ロールス教授らの研究チームは、炎症関連ニューロンの活動を阻害すると、大腸炎マウスの炎症が抑えられることを見いだした。彼女の研究グループは、この発見をヒトに応用することを望んでおり、非侵襲的な脳刺激によって活動を抑制することが、免疫系を介する疾患であだローン病や乾癬の患者の症状を緩和するのに役立つかどうかを検証しているところである。この研究は初期段階だが、うまくいけばとても素晴らしいことです」とアシア・ロールスは言う。

他の研究グループも、脳がどのように免疫系を制御しているかを調べている。グロリア・チョイ教授のチームは、免疫反応を調節する特定の神経細胞や回路を追跡している。将来的には、脳と免疫系の相互作用の包括的なマップを作成し、双方向のコミュニケーションを担う細胞、回路、分子メッセンジャーを明らかにし、それらを行動や生理的な指標と結びつけることができればと願っている。

現在、最大の課題の1つは、これらの無数の機能にどの細胞集団が関与しているかを明らかにすることである。この課題に取り組むため、一部の研究者は、単一細胞の遺伝子配列を調べることによって、これらの細胞が分子レベルでどのように異なるかを探っている。その結果、たとえば神経変性疾患と関連するミクログリアのサブセットが明らかになった。これらのミクログリアが、健康なミクログリアとどのように異なる働きをするのかを理解することは、治療法の開発に役立つだろうとベス・スティーブンス教授教授は言う。また、病気の進行や治療効果を追跡するためのマーカーとしても利用できるかもしれないと、ベス・スティーブンス教授の研究員は付け加えている。

研究者たちはすでに、脳とその周辺の免疫生態系に関するこれらの知見を利用し始めている。例えば、ミハエル・シュワルツのチームは、アルツハイマー病と闘うために、免疫系を若返らせようとしている。この研究は、特に神経変性疾患に対する治療法の新しい道を開くものであると、ミハエル・シュワルツは言う。「脳研究の歴史において、今が最もエキサイティングな時期である。」と言う。

Nature 606, 22-24 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-01502-8

References
1.Shirai, Y. Jap. Med. World 1, 14–15 (1921).
Google Scholar

2.Mascagni, P. Vasorum Lymphaticorum Corporis Humani Historia et Ichnographia (Pazzini Carli, 1787).
Google Scholar

3.Moalem, G. et al. Nature Med. 5, 49–55 (1999).
PubMed
Article
Google Scholar

4.Beers, D. R., Henkel, J. S., Zhao, W., Wang, J. & Appel, S. H. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 15558–15563 (2008).
PubMed
Article
Google Scholar

5.Gate, D. et al. Nature 577, 399–404 (2020).
PubMed
Article
Google Scholar

6.Baruch, K. et al. Nature Med. 22, 135–137 (2016).
PubMed
Article
Google Scholar

7.Cugurra, A. et al. Science 373, eabf7844 (2021).
PubMed
Article
Google Scholar

8.Mazzitelli, J. A. et al. Nature Neurosci. 25, 555–560 (2022).
PubMed
Article
Google Scholar

9.Louveau, A. et al. Nature 523, 337–341 (2015).
PubMed
Article
Google Scholar

10.Filiano, A. J. et al. Nature 535, 425–429 (2016).
PubMed
Article
Google Scholar

11.Pasciuto, E. et al. Cell 182, 625–640 (2020).
PubMed
Article
Google Scholar

12.Krueger, J. M., Walter, J., Dinarello, C. A., Wolff, S. M. & Chedid, L. Am. J. Physiol. 246, R994–R999 (1984).
PubMed
Article
Google Scholar

13.Salvador, A. F., de Lima, K. A. & Kipnis, J. Nature Rev. Immunol. 21, 526–541 (2021).
PubMed
Article
Google Scholar

14.Choi, G. B. et al. Science 351, 933–939 (2016).
PubMed
Article
Google Scholar

15.Ader, R. & Cohen, N. Psychosom. Med. 37, 333–340 (1975).
PubMed
Article
Google Scholar

16.Ben-Shaanan, T. L. et al. Nature Commun. 9, 2723 (2018).
PubMed
Article
Google Scholar

17.Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915 (2021).
PubMed
Article
Google Scholar