細胞・遺伝子治療の製造および商業化
細胞・遺伝子治療の製造と商業化は、さまざまな疾患の治療方法とその治療結果を改善する可能性を秘めており、急速に進歩しています。細胞治療は患者に細胞を移植して、損傷した組織を交換または修復することであり、遺伝子治療は患者の細胞に遺伝子を挿入、削除または改変することによって、疾患を治療または予防することです。
どちらの治療も、特定の種類の癌、遺伝性疾患、自己免疫疾患など、これまで治療が不可能だった疾患の治療に非常に有益です。
細胞・遺伝子治療の初期研究は 1970 年代に遡りますが、最初の細胞治療製品がヒトでの使用が承認されたのは 1990 年代になってからです。それ以来、この分野は急速に進歩し、多数の臨床試験が進行中であり、いくつかの製品が世界中の規制当局によって承認されています。
しかし、細胞・遺伝子治療の製造と商業化には大きな課題があります。例えば、特殊な製造施設の必要性、製造プロセスの複雑さ、生産コストの高さなどです。
この記事では、細胞・遺伝子治療薬の製造および商業化が直面する課題について説明します。この分野での機会を探り、研究開発の現状に加えて、これらの治療の規制状況やその使用の倫理的および社会的影響についても検討します。
細胞・遺伝子治療市場
細胞・遺伝子治療は、遺伝物質、細胞、組織を使用して疾患を治療する成長分野です。細胞・遺伝子治療の市場規模は、遺伝子工学、バイオテクノロジー、再生医療の急速な進歩のおかげで成長しました。
世界の細胞・遺伝子治療市場は、2022年に174億ドルに達しました。2023年から 2031年までの年平均成長率 (CAGR) は23.7％と予測されています。個別化医療への需要の増加と、がん、心血管疾患、稀な遺伝性疾患などの慢性疾患の症例の増加により、市場は2031年までに1,136億4,000万ドルに達すると予想されています。
細胞治療セグメントは現在、細胞・遺伝子治療市場で優位に立っており、総収益の大部分を占めています。それは、細胞治療が遺伝子治療よりも以前から存在し、実績があるからです。しかし、遺伝子治療分野は、研究開発への投資の増加や臨床試験の増加に牽引され、予測期間中により高いCAGRで成長すると予想されています。
北米は、よく発達した医療インフラ、CGT に対する高い意識、そして支援的な規制環境により、最大の市場シェアを保持しています。しかし、アジア太平洋地域は、主に中国やインドなどの新興国での CGTの採用の増加により、最も高い CAGR で成長すると予想されています。
細胞治療薬の製造プロセス
細胞治療では細胞、通常は幹細胞を使用して、損傷組織や病変組織を置換または修復します。幹細胞はさまざまな細胞型に分化できるからです。言い換えれば、パーキンソン病、心臓病、糖尿病などの症状で損傷した組織を再生することができます。
もう一つのの細胞治療は、特定の癌マーカーを過剰発現する癌細胞を標的とするように免疫細胞 (T 細胞または NK 細胞) を遺伝子改変する遺伝子改変細胞治療です。製造プロセスを考察するために、遺伝子改変細胞治療を主に論じ、ワークフローを説明する例として典型的な自己キメラ抗原受容体 T 細胞 (CAR-T) 製品を使用します。
細胞の採取と単離
この治療に使用される細胞は、通常はアフェレーシスの形で末梢血から採取します。標的細胞は、密度勾配遠心分離、赤血球細胞 (RBC) 溶解、または磁気分離技術を使用して単離または濃縮されます。単離された細胞は一般に出発材料と呼ばれ、さまざまなCAR-T 製品の実際の製造プロセスは、目的の細胞組成 (CD3 または CD4/CD8%) に応じて変わってきます。
活性化と遺伝子改変
目的の出発物質が単離または濃縮された後、CD3/CD28経路を通じてT細胞が刺激、活性化されます。手順中の一般的な方法には、CD3およびCD28四量体、またはCD3/CD28と結合した磁気ビーズの導入が含まれます。T細胞が活性化されると、その体積サイズが増加し、遺伝子組み換えの次のステップに進む準備が整います。この遺伝子組み換えには、活性化T細胞にCARコンストラクトの導入が含まれます。CARコンストラクトは通常、CD3膜貫通ドメイン、細胞内共刺激ドメイン、細胞外結合単鎖可変フラグメント (ScVf)からなります。増殖と培養
細胞は遺伝子組み換えされた後、バイオリアクター内で増殖、培養され、細胞数が増加します。これは、細胞の成長と増殖を促進するために必要な栄養素、成長因子、環境条件を細胞に提供することによって行われます。製剤と包装
細胞を培養、増殖した後、最終製品として製剤、包装されます。CAR-T 製品は通常、凍結保存培地で製剤され、投与前に-80°C未満で凍結されます。これは、医薬品の発売前に多くの品質管理テストを実行しなければならなからです。患者はCAR-T注入前にプレコンディショニング治療を受ける必要があります。CAR-T 製品は通常、平均約50mLの冷凍保存バッグに充填されます。品質管理
最終製品を臨床使用のためにリリースする前に、その安全性、純度、有効性を確保するために厳格な品質管理プロセスを経る必要があります。このステップでは、製品の同一性、純度、有効性、無菌性などのさまざまなパラメーターをテストしなければなりません。供給と管理
最終的に、製品は診療所または病院に供給され、そこで患者に投与されます。投与プロセスは治療タイプや治療対象の疾患によって異なりますが、静脈内注射が必要となることもあります。
遺伝子治療薬製造プロセス
ウイルスベクター、非ウイルス性遺伝子編集、遺伝子サイレンシングなど、いくつかの遺伝子治療が存在します。ウイルスベクターアプローチでは、改変ウイルスカプシド (通常はレンチウイルス、アデノ/アデノ随伴ウイルスベクター) を使用して、関心遺伝子を標的細胞に送達します。典型的なアデノ随伴ウイルス (AAV) ベクターによるウイルスベクターアプローチのワークフローはこちらです。
ウイルスベクター発現システム
ベクター発現システムには、2つの一般的なアプローチがあります。第1のアプローチは、接着培養または浮遊培養に配置したHEK293細胞を使用します。このアプローチにより、さまざまなウイルスベクターコンストラクトの作成での柔軟性が向上します。ベクターコンストラクトに応じて、さまざまなプラスミドDNAをHEK293細胞に容易にトランスフェクトできます。第2のアプローチは、バキュロウイルスに感染したSf9昆虫細胞で一般的に見られるプロデューサー細胞株を調製することです。その結果、細胞は所望ウイルスベクターコンストラクトの安定なプロデューサーとなることができます。細胞成長
バイオテクノロジー用途でHEK293細胞やSf9細胞を産生するには、一般に細胞は固定ベッド式または攪拌タンク式バイオリアクターで培養します。所望の細胞密度が得られたら、HEK293細胞には追加ステップが必要です。このステップでは、設計されたプラスミドPEI/DNA比をDNAトランスフェクションというプロセスで細胞培養物に導入します。一方、Sf9細胞はすでに安定しているプロデューサー細胞株であり、プラスミドDNAトランスフェクションは必要ありません。どちらの場合も、細胞増殖期ではウイルスベクターが細胞によって発現されます。ウイルスベクターのハーベスト細胞が所望の総量まで増殖すると、細胞は溶解され、細胞質に含まれるウイルスベクターが放出されます。AAVには細胞溶解ステップが必要ですが、レンチウイルスベクター(LV)には必要ないことにご注意ください。ウイルスベクターの放出後、特異的DNAse(通常はエンドヌクレアーゼ)が導入され、残留プラスミドDNAとHEK293宿主DNAが分解されます。このステップは、下流濾過および精製プロセスを促進するので、AAVとLVに必要です。濾過と精製
製造プロセスの次のステップは深層濾過であり、フィルターで細胞破片が除去されます。続いて、濾液または通過液が濃縮され、タンジェンシャルフロー濾過 (TFF) システムで緩衝液が交換されます。TFFの後、ウイルスベクター混合物は、クロマトグラフィーシステムを通り、2段階の精製プロセスに入ります。最初に、アフィニティークロマトグラフィー樹脂が、精製用タグを付けたすべてのウイルスカプシドに結合します。次に、イオン交換クロマトグラフィーによって、遺伝的ペイロードを含むキャプシドが空のキャプシドから分離されます。これで、ウイルスベクター製品の主な品質指標であるFull/Empty比が確実に高くなります。滅菌濾過とFinish&Fill
クロマトグラフィーシステムの後、中間製品は通常、限外濾過または透析濾過を経て、非特異的結合タンパク質の不純物が除去されます。最後に最終充填に先立ち、中間製品は滅菌フィルターを通過し、最終充填バイアルまたはバッグに充填されます。
細胞・遺伝子治療の製造における課題
細胞・遺伝子治療 (CGT) は、遺伝性疾患、がん、自己免疫疾患などのさまざまな疾患を治療しうる有望な治療法です。ただし、CGT の製造には、以下で詳しく説明するいくつかの重要な課題があります。
細胞ソーシング
細胞ソーシングは、細胞治療薬の製造における最大の課題の1つです。治療に使用される細胞の品質、純度、一貫性は最終製品の有効性と安全性に著しく影響を与えることがあります。さらに、細胞ソースのばらつきで製造プロセスが複雑化し、一貫性の無い結果を招いてしまいます。同種異系技術の目的は、人工多能性幹細胞 (iPSC) やドナー誘導同種異系マテリアルを用いてこの問題を解決することです。ただし、同種異系技術には、大規模なiPSC の再プログラミングや分化制御などの課題もあります。
細胞増殖
FDAが承認した自家CAR-T製品の場合、細胞増殖は依然として時間のかかるプロセスです。増殖プロセスには通常数日を要し、needle-to-needle timeが長くなります。また、研究者は、長時間の増殖プロセスはT細胞を枯渇させ、これがCAR-T治療の長期的有効性にとって不利になるだろうと判断しています。各メーカーはこの問題に対処するために、細胞増殖プロセスを短縮する方法を研究しています。
ベクターの産生
ウイルスベクターをはじめとするベクターは、遺伝子治療薬を細胞に送達するために一般的に使用されています。ただし、ベクターの産生は複雑かつ高価なプロセスです。次に2つの例で問題点を示しましょう。まず、HEK293やSf9などの適切な発現系の選択は、柔軟性と効率を天秤にかけなければならない複雑な決定です。HEK293には多様なベクターコンストラクトを発現するという汎用性がありますが、この発現系にはDNAプラスミドやトランスフェクション試薬などのコストがかかります。
一方、Sf9はDNAトランスフェクションを必要とせずにベクターコンストラクトを安定して産生できますが、細胞株の作製には多大な投資が必要です。また、ウイルスベクターの産生量を最適化するには、さまざまなプロセス最適化が必要です。細胞溶解、クロマトグラフィー精製、それに続いて最終充填前に実施する滅菌濾過などの多数のステップで、最大20％～30％のロスが生じることがあります。
プロセス自動化とプロセススケールアップ/アウト
多くの細胞・遺伝子治療は、患者ごとにカスタマイズされています。多くの場合、スケールアップは難しく、スケールアウトのみが可能です。自家CAR-Tの製造プロセスの多くはスケールアウトを必要とし、それにはより広いスペース、熟練したオペレーター、製造管理が必要です。多くの新しい細胞・遺伝子治療が開発中であるため、企業は革新的なプロセスを模索しており、CGTプロセスにおける小さいながらも多くのバリエーションが出てきています。一般に自動化は標準プロセスの方がうまくスケーリングできるので、このことはプロセス自動化にとって問題になるかもしれません。
品質管理とテスト
細胞・遺伝子治療の品質管理とテストは、安全性と有効性を確保する上で不可欠です。このプロセスでは、出発原料、中間体、最終製品が所定の仕様を満たしていることを確認するための厳しいテストを実施します。しかし、不純物、汚染物質、仕様からの逸脱を検出する正確かつ信頼性の高いアッセイの開発は、特に複雑な治療の場合、時間がかかる上に難しい場合があります。
規制遵守
細胞・遺伝子治療の規制遵守は複雑になり得るものであり、世界中のさまざまな規制機関による異なる要件やガイドラインがあるため、まだ端緒についたばかりです。これらの規制を遵守することは、患者の安全を確保し、市場承認を促進するために大切です。ただし、これらの規制要件に対処することはしばしば困難で、多大なリソースと専門知識が必要とされることもあります。
細胞・遺伝子治療の商業化の課題
細胞・遺伝子治療は有効ですが、商業化にはいくつかの課題があります。商業化には次のような課題があります。
高額の開発コスト
細胞・遺伝子治療の開発は、研究開発に集中しなければならない複雑かつ長期的なプロセスです。細胞・遺伝子治療の製造には特殊な機器や施設が必要なので、コストは跳ね上がります。そのため、細胞・遺伝子治療は高額になることが多く、資力のない患者は利用することが困難となります。
規制上の課題
細胞・遺伝子治療は世界中のさまざまな機関によって規制されており、それに対する規制枠組みは日々、変化を続けています。このため、メーカーの先行き不透明感、承認プロセス遅延、開発コスト上昇が生じ得ます。
細胞・遺伝子治療に影響しうる規制上の課題はたくさんあります。細胞・遺伝子治療における主な規制上の課題の1つは、製造プロセスと品質管理基準が明確に理解されていないことです。細胞・遺伝子治療には、特殊な製造プロセスが必要な生細胞や遺伝物質が含まれますが、商業生産においては標準化が困難な場合があります。
もう一つの課題は、安全性と有効性を適切に評価するのに必要な細胞・遺伝子治療の臨床試験デザインとエンドポイントの複雑さであり、同時に承認プロセスに要する時間とコストも上昇します。
製造上の課題
細胞・遺伝子治療薬の製造には、プロセスの複雑さと厳しい規制要件による特有の課題もあります。
製造プロセスにおける主要な課題の1つは、治療に使用される細胞の供給源を含め、出発材料の品質と一貫性を確保することです。こうした細胞の単離と特性評価は、特殊な専門知識と機器を必要とする複雑かつ時間のかかるプロセスとなるかもしれません。
もう1つの課題は、製造プロセス全体を通じて細胞生存率と機能性を維持することです。そのため細胞の制御環境の培養や増殖が必要になったり、微生物やその他の外部要因による汚染が発生することもあります。
供給と診療報酬
細胞・遺伝子治療は、特殊な保管および輸送条件を必要とする複雑な治療です。それだけでなく、多くの医療制度や保険会社が高額医療費に対応できる体制にないため、細胞・遺伝子治療から診療報酬を得るのは困難かもしれません。同時に多くの患者が細胞・遺伝子治療を受けられなくなったり、治療費を払えなくなるかもしれません。
しかし、細胞・遺伝子治療を商業化しうる可能性も多々あります。これについては次に説明します。
細胞・遺伝子治療を商業化しうる可能性
課題はあるものの、細胞・遺伝子治療の商業化にはいくつかの可能性があります。以下に注目すべき可能性をいくつか示します。
精密医療
細胞・遺伝子治療は、特定の遺伝子変異や疾患パスウェイを標的とするようにカスタマイズできます。この精密医療アプローチにより、治療結果が向上し、副作用が軽減され、患者と医療提供者における細胞・遺伝子治療の安全性が高まります。
希少疾病市場
多くの細胞・遺伝子治療は、治療選択肢が限られた希少疾病が対象です。これにより、メーカーが希少疾病市場をターゲットにできる可能性が開かれ、規制当局の承認と医療報酬獲得への道が得られます。
コラボレーションとパートナーシップ
メーカー、学術機関、政府機関間のコラボレーションやパートナーシップは、細胞・遺伝子治療の開発と商業化を加速しやすくするでしょう。こうしたパートナーシップにより、資金、専門知識、インフラを獲得しやすくなり、開発に必要なコストと時間が削減されます。
革新的な支払いモデル
価値に応じた価格設定や分割払いなど、細胞・遺伝子治療の高額なコストに対処するための革新的な支払いモデルが開発されています。こうしたモデルは細胞・遺伝子治療を妥当な価格で患者が利用するのを促進します。
商業化の課題を乗り越える
細胞・遺伝子治療の開発と商業化には、臨床試験、製造プロセス、規制当局の承認を必要とする複雑な状況が立ちはだかっています。それだけでなく、研究、開発、製造に関わる費用のために、細胞・遺伝子治療の商業化における課題がさらに困難となるおそれがあります。こうした課題に対処するために、商用化プロセスを適切に進行させるための重要な手順をいくつか紹介します。
経営計画の立案
商業化プロセスを進めるための大局的な経営計画を作成することが、商業化の課題を乗り越えるための基礎になります。それには、ターゲット市場の特定、競合状態の評価、商品開発、製造、流通の戦略を作成しなければなりません。
資金調達
資金調達によって企業は研究開発、製造、マーケティングへの投資が可能になるので、商業化プロセスにおける重要なステップと言えます。資金は、ベンチャーキャピタル、補助金、戦略的パートナーシップなど、さまざまなソースから調達できます。
PitchBookによれば、ベンチャーキャピタルは依然として国際的な新興企業にとって最大の資金源であり、2021年には3,000億ドル以上が投資されています。同年、エンジェルインベスターは起業に240億ドル以上、コーポレートベンチャーキャピタル企業は1,000 億ドル以上を投資しています。
規制当局の承認を得る
米国などの規制当局から承認を得る食品医薬品局(FDA)と欧州医薬品庁(EMA)による承認は、安全性、コンプライアンス、データ要件、法的または倫理的要因など、さまざまな理由により複雑化することがあります。そのため、企業は前臨床試験および臨床試験を通じて製品の安全性、有効性、品質を実証し、規制当局に詳細な文書を提出しなければなりません。
製造・販売
細胞・遺伝子治療薬の製造と販売は、先進的な施設、機器、専門知識を必要とする極めて特殊なプロセスです。企業は、ロバストな製造プロセスの開発、品質管理手順の確立、流通過程における製品の安定性と完全性を確保しなければなりません。
マーケティングと販売
細胞・遺伝子治療のマーケティングおよび.販売には医療提供者、支払人、患者の選好を考慮した的を絞ったアプローチが必要です。製品のベネフィットと価値を強調し、複雑な診療報酬、価格設定の問題を処理できる総合マーケティング戦略が、良好なマーケティングと販売を実現するのにとても役立ちます。
細胞・遺伝子治療の加速
細胞・遺伝子治療の開発と商業化の推進は、患者の満たされていない医療ニーズに対処し、健康転帰を改善するために大切です。以下は、細胞・遺伝子治療の開発と商業化を加速する上で重要な戦略の一部です。
研究開発への投資
研究開発への投資は、細胞・遺伝子治療製造の技術を進歩させ、さまざまな疾患の新規治療法を開発するために欠くことができません。政府、学術機関、民間企業は研究開発努力をサポートできます。
規制ルートの合理化
規制ルートを合理化すれば細胞・遺伝子治療の開発と承認を加速できます。規制当局は業界関係者と協力して、明確かつ予測可能な製品開発と承認のガイドラインを確立できます。
製造のスケールアップ
細胞・遺伝子治療をより利用しやすく、妥当な価格にするためには、製造のスケールアップが極めて重要です。企業は、自動化や連続処理などの新規製造技術に投資して、生産能力を高め、コストを削減できます。
ロバストなエコシステムの構築
業界、学界、医療提供者、患者を結び付けるロバストなエコシステムを構築すれば、細胞・遺伝子治療の開発と商業化を促進することができます。こうしたエコシステムは、コラボレーション、知識の共有、イノベーションを促進し、患者と介護者をサポートすることが可能です。
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