TGN1412事件ーヒト初回投与試験の抱えるリスク

どうも。田中真吾@臨床薬理屋です。

このnoteとtwitterのオフィシャルアカウントを開設して1週間がたっているのですが、フォローワーはなんと0人のままです！

このアカウントはオフィシャルアカウントとしてあくまでコンテンツで勝負し、フォローバックを期待するようなフォローは行わないと心に決めているので仕方ないのですが、何のレスポンスもないというのは寂しいものです。

ただ、まだコンテンツがほとんどないので仕方ないですね！少しずつ書きためて行くこととしましょう。

さて、TGN1412事件ですが、まず内容を確認してみましょう。

前回の記事で紹介した熊谷先生の解説論文のところどころを抜粋し、outlineを掴んでみます。

3月13日,英国北部に位置するノースウイック病院に併設された臨床試験ユニットで行われた初めてヒトへ投与を行う薬物の試験(first in man, FIM試験)で,実薬を投与された健康成人志願者6名全員が重篤な状況に陥るという事件が発生したものである.この6名は幸い生命を取り留めたものの,重篤な状態は長時間続き,回復した後も今後の悪性腫瘍の発生等が危惧されている.

試験デザインはプラセボ対照二重盲検ランダム化試験で,実薬6名,プラセボ2名,計8名の健康成人男子を対象に,0.1,0.5,2.0,5.0mg/kgの4用量を逐次ステップアップして安全性の検討を行う予定であった.その初回用量の0.1mg/kg投与を各被験者に2分ごとの投与間隔で行ったところ,実薬群と思われる6例全例が多臓器不全を発症し,施設からノースウイック病院のICUへ搬送された.出現した症状は,投与後60分程度で5名に頭痛,80分後6名に腹痛が出現,引き続いて嘔気,嘔吐,下痢がみられた.全例に急性の炎症反応(紅斑,血管拡張)がみられ,低血圧も伴っていた.ここまでの経過は非常に早いものであり,2時間以内にみられている.その後,熱発,呼吸不全,肺病変等が出現,1名は気管内挿管を受けている.この際の所見はNEJM誌に詳しく報告されているが,心原性のショック,アナフィラキシーショックとは明らかに異なっており,"Cytokine Storm"と呼ばれる病態の所見と一致していた.

これくらいで、事件の概要は理解できたかと思います。この臨場感は、さすが現場経験の長い臨床薬理医師だからこそなせる技かと思います。お見事です。

この事象の原因としては、次のように簡単に紹介されています。

TGN1412はヒト化抗CD28モノクローナル抗体であり,superagonistとも呼ばれる.Superagonistと呼ばれる由縁は,他の抗体は単独ではT細胞の活性化作用が ないのに対し,この抗体は単独でT細胞を活性化しインターロイキンを産生させることによる.

これだけだと事件の原因そのものがわかりにくいかもしれませんので補足します。

インターロイキンのような他の免疫細胞を活性化させるための物質のことをサイトカインといいますが、この事件で観察された症状である「サイトカインストーム」というのは、サイトカインの放出刺激が全身的に発生し免疫細胞が過剰に活性化され、全身で免疫過活性・炎症状態になってしまっている状態のことを言います。

もともとこの抗体TGN1214は、T細胞を活性化しインターロイキンを放出させることがわかっていたので、今回のサイトカインストームは、正に狙っていた薬理作用をきっかけに出現したことになります。

この事件の何が問題かというと、この薬物TGN1214を投与すること、すなわちT細胞を刺激しインターロイキンを放出させることで、薬理作用と表裏一体であるサイトカインストームのような全身性の重篤な有害事象が起きる、ということが予測できていなかったという点にあります。

未来に起こる出来事の予測など、本来できるものではありません。ただ、ある程度の予測性、つまりリスクの程度がわからないと、人々は怖くて次の行動を取ることもできないです。

医薬品開発において重要なことは、この次のアクションのリスクの把握にあります。

このTGN1214事件の何が衝撃だったか、それは、ヒト初回投与試験がリスクの予測が十分にできない状態で行われていたことが、健康成人6名をわずか数時間でICU送りにすることで初めて発覚した、ということでした。

この事件から学ぶべきことがあります。

まず、
・何故このリスクが予測できなかったのか
を考えてみましょう。そのためには、ヒト初回投与試験におけるリスクの予測ー非臨床試験とヒト初回投与試験の関係について知る必要があります。

次に、
・この事件はヒト初回投与試験をどう変えたか
についてお伝えしようと思うのですが、その前に、あるエピソードを記しておきたいと思います。

10年前、私が某製薬会社に大学院を修了し新卒新入社員として入社したときの研修で、非臨床毒性のトップの方が講義に来て下さり、このTGN1214事件について紹介されたのを覚えています。その際に、

「このような事件を防ぐことは可能だと思いますか？」

という宿題が与えられたように今でも記憶しています。

僕はそれ以来10年間臨床薬理屋をやっているわけですが、未だにこの宿題に対する回答を、うまく持ち合わせられずにいます。

リスクの予測ができていない、ということを事前に知ることはできないことを認めなくてはいけない一方で、それを克服しなければいけない立場でもあるからです。

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