リンパ腫患者に、３回目のワクチン接種をしたら劇的に速い速度でリンパ腫が全身に広がった症例報告 （ターボがん）
（論文タイトル）
Rapid Progression of Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma Following BNT162b2 mRNA Vaccine Booster Shot: A Case Report
ファイザーmRNAワクチンブースターショット後の急速な進行。症例報告
2021年11月25日
Serge Goldman1, Dominique Bron2, Thomas Tousseyn3, Irina Vierasu1, Laurent Dewispelaere4, Pierre Heimann4, Elie Cogan5 and Michel Goldman6*
1ブリュッセル自由大学エラスム病院核医学科
2 ブルクセル・リベル大学ジュール・ボルデ研究所血液学教室（ベルギー・ブリュッセル）
3 UZルーヴェン病院病理部（ベルギー、ルーヴェン）
ヌクレオシド修飾mRNAワクチンはT濾胞ヘルパー細胞を強く活性化するので、この細胞型に影響を及ぼす新生物（注：がん細胞のこと）に対する承認済みSARS-CoV-2 mRNAワクチンの影響の可能性を探ることが重要である。ここでは、最近AITLと診断された男性において、BNT162b2 mRNAワクチンのブースター投与後、リンパ腫性病変が予想外に急速に進行したことを報告し、議論します。
【 解説 】
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）の患者にｍRNAのブースター接種をしたら、数日以内に右頸部リンパ節の顕著な腫脹を確認した。
mRNAワクチンは注射部位のリンパ節に腫脹を引き起こすことが明らかになっている。もともとリンパ節にAITLの病気が有る人にブースター接種をしたら、驚くほどの速度でリンパ節腫瘍が全身に広がった。（図１の写真黒い部分）
結論には以下のように記述されています。
「BNT162b2 mRNAワクチンの接種がAITLの急速な進行を誘発する可能性を示唆するものです」
AITL患者にワクチンを接種すると急速に病状が悪化するということです。
その他の基礎疾患が有る人がワクチン接種でのような影響があるか調査が必要です。
AITLについて
AITL（angioimmunoblastic T-cell lymphoma)はリンパ節での多様な細胞浸潤と高内皮小静脈(high endothelial venule:HEV)と濾胞樹状細胞の著明な増生が特徴的な末梢性T細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma:PTCL)と定義されている。
・ AITLの多くは高齢者で認められ、60~70歳台で診断される例が多い。
・ 全身性リンパ節腫脹、発熱、寝汗、体重減少などの全身症状を伴う。
・ 診断時に節外病変として、肝脾腫、骨髄浸潤、協水貯留、胸水貯留、皮膚病変を認める。
・ 検査所見では多ｸﾛｰﾝ性高γグロブリン血症、Coombs陽性自己免疫性溶血性貧血、寒冷凝集素症、クリオグロブリン血症をしばしばみる。
・ 時に多発関節痛や甲状腺疾患などの自己免疫性疾患を伴う。
・ しばしば免疫不全を伴い、治療前や治療中に重篤な日和見感染症を発症することがある。
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫は、一般的には進行の速いリンパ腫に分類されますが、中には緩慢な経過をたどる症例もあることが知られており、経過、症状は個々の患者さんにより様々です。治療としては、CHOP療法やステロイド単剤、シクロスポリン単剤の有効性が報告されています。症状、経過が多彩なため、個々の状態により選択される治療が異なることがあり、診断後すぐに治療を開始せずにしばらく無治療で経過をみることもあります。一方、再発が多く、治療を繰り返すことで免疫力が低下し、通常の状態では感染しないような弱い病原体の感染症の合併が多くみられ、治療成績を低下させる一因となっています。
はじめに
ヌクレオシド修飾SARS-CoV-2 mRNAワクチンの優れた効率性は、T濾胞ヘルパー（TFH）細胞を強力に刺激し、胚中心B細胞応答を持続させる能力に関連している（1, 2）。臨床的には、これは反応性リンパ節腫脹症につながり、時にはリンパ増殖性疾患との鑑別診断につながるかもしれません（3, 4）。同時に、SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種が既存の末梢性T細胞リンパ腫に及ぼす影響については、まだ解明されていない。
症例報告
66歳男性、高血圧、高コレステロール血症、2型糖尿病以外に目立った病歴はなく、2021年9月1日にインフルエンザ様症候群の際に最近明らかになった頸部リンパ節腫脹で受診。BNT162b2 mRNAワクチンは5か月前と6か月前にそれぞれ左三角筋に2回接種していた。中等度の無力感のほか，体質的な症状は報告されていない．血液検査では，貧血や白血球の変化はなく，軽度の炎症性症候群であることが示された．蛋白電気泳動と免疫グロブリン値は正常で，Coombsテストは陰性であった．
18F-FDG PET/CTでは、横隔膜の上下に多量の代謝亢進リンパ節病変と、複数の節外代謝亢進病変が認められた（図1、左図）。IV期のリンパ腫と推定されるため，左頸部リンパ節生検を施行した。病理所見では，萎縮した胚中心が残存し，その周囲にTFH細胞マーカー（CD3，CD4，PD1，ICOS，BCL6，CXCL13）を発現し，CD7を欠いた明細胞形態の非定型T細胞浸潤からなる傍皮質領域の拡大が認められた．副皮質領域には、濾胞性樹状細胞ネットワークの増加に支えられた高内皮性静脈が増加し、背景にはEBV+ B細胞免疫芽細胞増殖の病巣がいくつか見られた（図2）。これらの特徴から、パターン2のAngioImmunoblastic T cell Lymphoma（AITL）の診断が強く示唆されました。生検標本に対して行われた次世代シーケンサー（NGS）により、DNMT3A、IDH2、TET2変異とともにAITLに特徴的なRHOA G17V変異（5）が同定されました。また、TCRγ遺伝子再配列により、クローン性T細胞増殖が確認されました。これらの所見から、AITLと診断された。骨髄生検では形態的・表現的な異常は認められなかったが、NGSにより骨髄細胞にDMNT3A変異とTET2変異がそれぞれ41％と36％のアリル頻度で検出された。
図1. 右三角筋にBNT162b2 mRNAワクチンを注射した8日後のベースライン（9月8日）と22日後（9月30日）の18F-FDG PET/CTの最大強度投影画像。9月8日：鎖骨上、頸部、左腋窩を中心としたリンパ節の代謝亢進、胃腸の代謝亢進病変は制限されている。9月30日 リンパ節および胃腸の代謝亢進病変が劇的に増加。頸部、鎖骨上、腋窩の非対称的な代謝の進行、右側でより顕著である。
図2. 生検標本。(A,B) 明確な細胞形態を持つ中型のリンパ球集団による建築的障害を示すH&E染色。(C-F) 異常細胞集団のTFH起源を立証する免疫組織化学染色。CD3+、CD4+、CD10+（示さず）、ICOS+（C）、PD1（D）、BCL6（E）およびCD30（F）の発現。CD21染色（G）は、濾胞樹状細胞の拡張ネットワークを示している。(H) EBER in situ hybridizationによる中間サイズのEBV+免疫芽細胞。スケールバー：100μm。
PET/CTの14日後に、化学療法の第1サイクルに備えて、BNT162b2 mRNAワクチンのブースター投与を右三角筋に行った。ブースター投与後数日以内に、患者は右頸部リンパ節の顕著な腫脹を報告した。治療開始に近いベースラインを得るため、2回目の18F-FDG PET/CTをワクチンブースター投与の8日後、つまり最初の投与から22日後に実施した。
その結果、横隔膜上および下の既存のリンパ節腫脹の数、大きさ、代謝活性が明らかに増加したことが示された。さらに、新しい代謝亢進リンパ節と新しい代謝亢進部位が、最初の検査以来、いくつかの異なる場所で発生していた（図1、右図）。リンパ節活動の変化を評価するために、Total lesion glycolysis (TLG) indexを用いた(6)。初回検査と比較して、全身のTLGは5.3倍と顕著に増加し、ブースター後の検査では右腋窩の増加率は左腋窩の2倍であった。並行して、フェリチン、CRP、LDHの血中濃度の軽度の上昇も認められた。
2回目のPET/CT後直ちにメチルプレドニゾロン投与を開始し、その後、最近発表されたプロトコールに従って、Brentuximab vendotin combined with cyclophosphamide, doxorubicin（BV-CHP）の1コース目を開始しました（7）。治療開始後2週間が経過した現在、臨床検査では頸部および腋窩リンパ節の腫脹が著明に減少し、全身状態も改善しつつあることが報告されています。重要なことは、ワクチンブースター直前と21日後の抗SARS-CoV-2抗体量を比較したところ、抗スパイク抗体の産生に大きな変化は見られなかった（171 vs.147 binding antibody units/ml）ことである。
考察
抗SARS-CoV-2ワクチン接種キャンペーンが開始されて間もなく，mRNAワクチンの注射が注射部位のリンパ節に腫脹を引き起こす可能性があることが明らかになった．このワクチン反応は良性と考えられるが，リンパ節の腫瘍を疑うための18F-FDG PET/CT画像の解釈を複雑化することがあった(3)．悪性腫瘍を除外するためにリンパ節生検を行ったところ、病理所見では胚中心が目立つ反応性の良性変化が認められた（3，8）。リンパ腫との鑑別診断は、時に注射部位から離れた場所に、対側のリンパ節や脾臓を含む代謝亢進部位が出現することによって複雑になることがあった（9, 10）。マントルリンパ腫の患者において、PET/CTは再発を示唆したが、最終的には除外された(11)。
SARS-CoV-2ワクチン接種後の代謝亢進リンパ節症に関する発表された研究が最近見直され、メタ解析の対象となった（8、12）。ほとんどの観察結果は、承認されたヌクレオシド修飾mRNAワクチン、すなわちBNT162b2（ファイザー-バイオNTech）またはmRNA-173（Moderna）を注射した後に報告されている（8）。しかし、アデノウイルスベクターのVaxveriaワクチン接種後、31人の医療従事者にリンパ節腫脹が観察された(13)。
腫瘍患者に関しては、BNT162b2 mRNAワクチンを接種した728人の患者を対象にした研究が最も有益であった（14）。PET/CTにより、ワクチン注射部位を流れる腋窩および鎖骨上部のリンパ節転移が、初回接種者の36％、2回目接種後の調査対象者の54％に認められた。メタボリックハイパーリンパ節は、1回目接種者の7％、2回目接種者の18％で拡大した。両者の差は統計的に有意であり、ブースター投与後の方が排出リンパ節への影響が大きいことを示しており、上記のメタアナリシスによるデータを裏付けています（12）。また、悪性腫瘍との関係については、メタボリックリンパ節亢進症が5％の症例で悪性腫瘍とされた一方、リンパ腫16例を含む15％の症例では悪性腫瘍との結論が出なかった。興味深いことに、これらの研究のいずれにおいても、mRNAワクチンが悪性リンパ節の発生に関与している可能性は考慮されていません。実際、これまでのコンセンサスでは、健康な人でも、腫瘍のある患者でも、メタボリックリンパ節増加症の発生は、mRNAワクチンの安全性を疑うべきでないということです(15)。
我々の知る限り、これはSARS-CoV-2ワクチンの投与がAITLの進行を誘発する可能性を示唆する最初の観察である。この可能性を支持するいくつかの論拠がある。第一に、22日間隔で行われた2回の18F-FDG PET-CTで示された進行の劇的な速度と大きさである。このような急速な進行は、この疾患の自然経過では非常に予想外であった。mRNAワクチン接種は、排出リンパ節の腫大と代謝亢進を誘発することが知られているので、それが観察された変化の引き金になったと仮定するのは妥当である。実際、サイズと代謝活性の増加は、ワクチン注射部位を排出する腋窩リンパ節で、対側のリンパ節と比較して高かった。しかし、既存のリンパ節も、最初のテストと比較して明らかに増強されていた。さらに、注射部位から離れた場所に、リンパ腫の性質を持つ可能性の高い新たな代謝亢進病変が明らかに出現していた。
実際、AITL腫瘍細胞に対するワクチンの増強作用は、動物およびヒトの両方でヌクレオシド修飾mRNAワクチンの主要な標的として胚中心内のTFH細胞を同定した以前の観察と完全に一致しています（1、2）。AITHの特徴である悪性TFH細胞は、我々の症例に見られたRHOA G17V変異を保有している場合、mRNAワクチンに対して特に感受性が高い可能性があります。実際、この突然変異はTFH細胞において増殖といくつかのシグナル伝達経路の活性化を促進する（16）。さらに、RHOA G17V変異とTET2変異を再現するように遺伝子操作されたマウス（我々の場合は両方とも存在していた）は、羊の赤血球で免疫するとリンパ腫を発症する(16)。ヒツジ赤血球のRNAは、TFHを刺激して生殖細胞中心反応を誘導する能力があることが示されたので、この実験観察はRNAワクチンと関係がある(17)。
我々の症例は，まず，現在COVID-19に対する防御が不十分なこの患者に用いるべきCOVID-19予防戦略についての問題を提起するものである．短期的には，厳重なマスクと社会的距離を置くことを勧め，高リスクの接触があった場合には抗SARS-CoV-2抗体療法を行うしかない（16）．長期的には、mRNAワクチンの使用は明らかに避けるべきであり、他のタイプのワクチンを検討する必要があるかもしれない。
現時点では、この症例の知見を他のAITLやTFH細胞が関与する他の末梢性T細胞リンパ腫の患者に外挿するのは時期尚早である。AITL 患者は稀で、その変異プロファイルは不均一です。さらに、彼らの免疫反応は、治療によって影響を受けるかもしれません。したがって、既存のファーマコビジランスシステムが、私たちのような極めて稀な症例を特定するのに有効であるとは考えにくいのです。特定の変異プロファイルを持つAITL患者におけるSARS-CoV-2ワクチン接種後の系統的なPET/CT画像診断を含む前向き研究がいずれ必要になるかもしれない。そのような研究の結果がどうであれ、これらの切望されているワクチンの全体的な良好な利益-リスク比に影響を与えるものではないはずである。
結論
この観察は、SSRNプラットフォームにプレプリントとして掲載されました(18)が、BNT162b2 mRNAワクチンの接種がAITLの急速な進行を誘発する可能性を示唆するものです。この事例を、AITL や TFH 細胞を含む他の末梢性 T 細胞リンパ腫の患者集団に外挿できるかどうか、 専用の研究が必要である。