ボッシュ博士が 「ワクチンはオミクロン株の重症化を防ぐ」 という説に反論
(記事タイトル)
When anti-S(pike) antibodies against Omicron can no longer sustain the narrative, why not resort to T cells?
オミクロンに対する抗S(pike)抗体が物語を維持できなくなったら、T細胞に頼ってみてはどうだろうか。
By Geert Vanden Bossche December 23, 2021
【 解説 】
ボッシュ博士の寄稿文です。
オミクロンに対抗するために、現行のワクチンの３回目の接種が推奨されています。現実には、ワクチン接種者の方が高い比率でオミクロンに感染している統計情報があります。
デルタ株の時点で、時間経過により中和抗体が減少し感染予防・発症防止効果が期待できないことが分かっていました。ワクチンを接種する意義は、T細胞免疫による重症化の防止とされています。
ボッシュ博士は、このワクチンによる重症化防止について書かれた論文について、誤りがあり重症化防止の機能は期待できないとしています。
また、スパイクタンパク質を標的としたワクチンは、パンデミックで使用された場合、より感染性の高い免疫逃避変異体の流行を促進する傾向があると警告しています。
集団レベルの免疫圧力により、T細胞認識からの免疫逃避が促進される可能性があり、この結果、症状のある感染症にかかったワクチン接種者と非接種者の両方において、T細胞を介した病気の重症度の軽減効果が最終的に失われる可能性があると説明しています。
ワクチン接種の有無に関係なく「免疫逃避」を起こす変異株の出現の可能性を示唆しています。
変異株とワクチンの「いたちごっこ」をしていると、モンスターが生まれる可能性があるのでしょうか。
最近、筆者は、オミクロンが軽症である理由を免疫学的にもっともらしく説明し、集団予防接種プログラムを継続する合理的な理由となることを期待している記事を見つけました（https://amp.theatlantic.com/amp/article/620995/。T Cells Might Be Our Bodies' Best Shot Against Omicron）。
https://amp.theatlantic.com/amp/article/620995/
SARS-CoV-2の感染拡大抑制に交差反応性T細胞が重要な役割を果たしていると主張する人々の議論を私は何度も否定してきたが、T細胞はワクチン物語を救うための最後の手段として再び脚光を浴びることになった。
免疫学的にナイーブな人々は、ワクチンによって中和されることがほとんどなくなった亜種を手に入れた今、ワクチンによって誘発されたT細胞がオミクロンの穏やかな感染行動を説明し、「ウイルスの拡散を制限する免疫系の能力がまだ維持されている」理由を信じさせようとしている。彼らの話は、ワクチンを接種すれば重篤な病気になるリスクがずっと低くなるという確信を人々に与えようとするものです。幸いなことに、私たちは、入院患者のみの評価に基づいてワクチン接種者が重症化しないことを報告するような、偏った分析に根ざした記事を買う主流派ではありません。私たちは、健全な科学的根拠に基づいていない話や、混同したバイアスがかかった話を鵜呑みにすることはありません。
この記事の著者は、T細胞を介した免疫認識とT細胞を介した細胞溶解を混同しています。自然のコロナウイルス（CoV）感染やC-19ワクチンが、in vivoで完全に機能する細胞溶解性Tメモリー細胞を誘導するという証拠はありません（1、2）。その結果、CoV特異的T細胞は殺菌性免疫を提供せず、したがってウイルス感染を防ぐことができない。
SARS-CoV-2感染にT細胞が関与していることは多くの研究で明らかにされているが(3, 4, 5, 6-11)、これらの反応が防御にどのように寄与しているかはほとんど明らかにされていない。これらの論文の多くは、感染または発症の初期段階で、サイトカインを分泌するSARS-CoV-2特異的CD4+およびCD8+ T細胞の同種のプライミングを報告している。SARS-CoV-2抗原に対するCD4+ T細胞活性は、RBD特異的抗体（Abs）の総量やCD8+ T細胞活性と相関しており、抗原（Ag）特異的CD4+ T細胞がRBD特異的抗体産生やCD8+ T細胞応答のヘルパー細胞として機能していることが示唆されている（10）。T細胞、特にCD8+ T細胞の誘導は、症状のある感染者の無症候性感染や回復の促進、重症化の防止に関連している(5, 12, 13)。無症状の感染者では、コロナウイルス全体で保存されているペプチドに対するCD8+T記憶細胞が、SARS-CoV-2に特有のペプチドに対するT細胞よりもはるかに多く存在することがわかった。しかし、無症候性感染とは、感染の初期段階で生産性の高い感染を防ぐか、それを無効にすることを意味する。このような無効化は、細胞障害性免疫細胞（すなわち、NK細胞や細胞障害性T細胞[CTL]）によってのみ可能であり、T細胞が分泌する炎症性サイトカイン（例えば、IFN-γ、IL-2、TNF-α）では感染性ウイルスやウイルス感染細胞を殺菌することはできないからである。T細胞に関しては、過去に無症候性または症候性の感染者から分離されたT細胞が、CoVペプチドを投与された標的細胞やCoVに感染した標的細胞をex vivoで殺傷したことを示す証拠は一つもない（これには、CoV特異的Tメモリー細胞に細胞傷害能力が備わっていることが必要だからである）。したがって、無症候性感染の発生が、季節性ヒトCoVやヒトにとって臨床的に重要な他のβ-コロナウイルス（SARS-CoV-1、MERS-CoVなど）に過去にさらされたことによるT細胞の拡大によるものとは考えられない。SARS-CoV-2が自然免疫系やNK細胞によって速やかに除去された結果、免疫系が短期間でウイルスにさらされることになり(14)、その結果、初期のCoVタンパク質（すなわちORF-1）に含まれ、系統発生的に保存されている免疫優勢なCD8+T細胞エピトープを認識できるCD8+T細胞が誘導されることになったと考えられる(5)。感冒性CoVは風土病であるため、これらのウイルスに過去に感染したことがあることが、子供のSARS-CoV-2に対する防御につながることを理解するのは困難である。風邪用CoVの感染率は子供の方が高いと報告されているが、これらのデータは血清検査に基づいており、無症状の感染を大幅に過小評価している可能性が高い。SARS-CoV-2に対する小児の感受性が低いのは、小児の自然免疫系Absが豊富であるためと考えられている(15)。これらのAbsはほとんどがIgMアイソタイプであり、幅広い反応性と可変の親和性を特徴とする。
交差反応性でサイトカインを分泌するMHCクラスI制限のあるCD8+Tメモリー細胞が優先的に動員されることと、C-19病からの回復が促進されること、症状のある感染者の病状が緩和されることとの関連性(5, 12)は、これらの細胞が、CTLによるウイルス感染細胞の殺傷を助ける非認知ヘルパー細胞としての役割を果たしていることを示唆している。これらのT細胞は、コグネイトAgが認識されると呼び戻され、メモリーマーカーを持たないCoV特異的細胞傷害性T細胞の活性化を仲介する炎症性メディエーターを提供し、症状のある感染者のウイルス除去を促進すると考えられる（下記参照）。このような細胞傷害性T細胞の活性化は、症状のある感染からの回復を促進し、それによって重症化する可能性を減少させることができる。SARS-CoV-2特異的Tメモリー細胞は、幅広い種類のCoVのT細胞ペプチドを認識するため、ある種のCoVに過去に感染したことがあれば、病気からの回復が促進され、C-19疾病のより重篤な経過を避けることができる。
さらに、過去にCoVでプライミングされた交差反応性メモリーT細胞の生体内プライミングがオミクロンのC-19疾患の軽症化に関与しているのであれば、なぜ交差反応性Tメモリー細胞がDeltaバリアントによる疾患を軽減するために、私たちの体にとって最善の方法ではなかったのかと疑問に思う。
以上のことから、CoV特異的T細胞がオミクロンの軽度な感染症の原因となることはないと結論づけられます。発表されたSARS-CoV-2関連のT細胞データがC-19ワクチン接種を支持しているという著者の解釈は、CoV特異的サイトカインを分泌するCD8+ Tメモリー細胞が優先的にリクルートされることが病気の回復や症状の緩和と相関しており、主にスパイク(S)タンパク質に向けられていないという観察結果(3, 5, 11-13, 16)や、ワクチン未接種者でも重篤なC-19疾患はまれであるという観察結果とも完全に矛盾している。したがって、SベースのC-19ワクチンを接種することで、T細胞を介したアジュバント効果の想起を促すという点でも、自然暴露に比べて何らかの利点が得られるというのは、完全な誤解です。
したがって、オミクロンがワクチン接種者の病気の経過をより穏やかにし、ワクチン接種が重症化のリスクを著しく低下させるという発言は、すべての免疫学的「論理」と「理性」に反している。著者は大量のワクチン接種に盲目的に興奮し、SARS-CoV-2の優勢なT細胞エピトープの免疫逃避を防ぐためには、より多くのワクチン接種が必要であると偽って激昂している（「世界中であまりにも多くの人々がまだワクチンを受けていない！」）。興味深いことに、彼女は実際に集団レベルの免疫化の影響に関して注意を促している文献から裏付けを求めている（「ワクチンと自然に獲得した集団免疫がさらに増加するにつれ、我々が説明した亜種の頻度は、すべての免疫優勢T細胞エピトープで生じるさらなる変化と同様に、世界的に監視されるべきである」；17）。
結論として、オミクロンの穏やかな行動のより妥当な説明は、中和ワクチン抗体から逃れ、ワクチン抗体が関連する自然免疫を抑制するのを防ぐことにあると言ってよいでしょう(18, 19)。対照的に、過去の無症候性/軽度の感染時にワクチン未接種者が獲得した中和しない短命のTh依存性抗S抗体は、オリジナルのWuhan株のSタンパク質を標的としたワクチン抗体よりもオミクロンのSタンパク質によくマッチしている可能性がある。このことから、ワクチンを受けていない人の中には、生来のAbsが抑制され、ワクチンを受けた人よりも重篤な病気にかかりやすくなっている人がいると考えられます。しかし、すでに報告されているように、オミクロンが優勢になると、この状況は変化すると思われます。主に循環しているオミクロン変異体が及ぼす高い感染圧力は、ワクチン接種者の訓練されていない自然免疫Absを主に抑制するでしょう(20)。
最後に、ワクチン製造業者が新しい候補ワクチンに従来から選択されているT細胞エピトープを組み込んでCoV特異的T細胞応答を誘導しようとどれだけ努力しても、ワクチン接種を受けた対象集団のウイルス感染を無効にしたり遮断したりすることができる普遍的な防御T細胞応答を誘導することはできません。保存されたCoV特異的T細胞エピトープの素晴らしい武器を備えていても、Sタンパク質を標的としたC-19ワクチンは、パンデミックで使用された場合、より感染性の高い免疫逃避変異体の流行を促進する傾向があります。さらに、これらの人々の症状のある感染からの回復や重篤な疾患からの保護は、ワクチンを接種していない自然暴露された被験者と変わらないでしょう。したがって、従来のT細胞指向のワクチンでC-19パンデミックを制御できると主張する人々の意見には全く同意できません(21)。それどころか、C-19ワクチンに免疫優勢なT細胞エピトープを加えると、最近、集団レベルの免疫圧力の結果として起こると言われているように、T細胞認識からの免疫逃避が促進される可能性があります(17)。この結果、症状のある感染症にかかったワクチン接種者と非接種者の両方において、上述したT細胞を介した病気の重症度の軽減効果が最終的に失われる可能性があります。個人的には、多数の異なるSARS-CoV-2特異的T細胞エピトープからなる非滅菌ワクチン候補が、大量のワクチン接種プログラムに使用された場合、T細胞の認識を逃れる亜種の拡大を防ぐことができるとは思えません。私たちの多くは、あらゆる種類の洗練されたT細胞エピトープ工学に基づいて作られた多様なコンストラクトを用いたHIV-1ワクチン候補について、過去に報告された無数の悲惨な臨床失敗を忘れてしまったようです。限られた数の慢性的なウイルス感染者における最適ではない免疫圧力は、実際、急性ウイルス感染にさらされたときに集団の大部分が発揮する最適ではない免疫圧力と同じ効果をウイルスの進化能力に与えるかもしれません。
とはいえ、「自己限定的」であることが知られている急性ウイルス感染症であるCoV感染症からの回復は、明らかに宿主の遺伝的MHC背景によって制限されない。したがって、CoV感染症からの回復をもたらすウイルスクリアランスは、細胞傷害性T細胞（CTL）によって媒介されると考えられる。CTLは、免疫学的記憶を刷り込まずに細胞表面に発現したMHCクラスI分子に提示される普遍的な免疫優位性のCTLエピトープのアップレギュレーションによって引き起こされる。このような普遍的な免疫優位性をもつCTLエピトープは、実際にコロナウイルスのS2サブユニットに同定されている(22)。この普遍的なエピトープ（すなわち、SF[A]IEDLLF）に対する細胞傷害性Tメモリー細胞の誘導を可能にする方法で設計されたワクチンは、ワクチン接種者を生産性感染から保護し、それによって殺菌免疫を付与し、ひいては群集免疫を可能にするという点で大きな期待が持てる。
以上