妊娠中のmRNA Covid-19ワクチンの安全性に関する予備的調査結果
この論文は、厚労省が妊婦もワクチンを接種してよい根拠としているものです。その根拠が、いかに薄っぺらいものか確認して下さい。
【補足説明】
この論文が執筆された時点で、ワクチン接種を開始して10ヶ月経過していないため、妊娠初期に接種して正常に出産したという事例は１件もありません。
妊娠の異常の通報はVAERSというシステムを使っています。このシステムでの通報は義務ではなく任意です。ワクチンを打って流産したケースでは、担当医がVAERSへの登録を嫌うため過小に報告されています。（本文中でも過小を認めています）登録は本人によって行われている事も有ります。
タイトルに予備的調査とあるように、本当の調査結果が出るのは2022年春頃にならないと、統計データが揃わないと考えられます。それまでは、実験的な接種が続くということです。この状態で、妊婦も安全は言いすぎです。
流産率は通常と変わらないと言ってますが、VAERSへの通報率は1%程度とされていますので、それを考えれば、流産率は100倍近いとも考えられます。
この論文の数値は、異常に解り難く書かれています。意図的に難読化したのかと疑ってしまいます。
『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』（英語：The New England Journal of Medicine、略称：N Engl J Med または NEJM）は、マサチューセッツ内科外科学会によって発行される、英語で書かれた査読制の医学雑誌。世界で最も長い歴史を誇り、また世界で最も広く読まれ、最もよく引用され、最も影響を与えている一般的な医学系定期刊行物となっている。
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2104983
June 17, 2021 N Engl J Med 2021; 384:2273-2282
DOI:10.1056/NEJMoa2104983
概要
背景
米国では多くの妊婦がメッセンジャーRNA（mRNA）コロナウイルス感染症2019（Covid-19）ワクチンを接種しているが，妊娠中の安全性に関するデータは限られている。
方法
2020年12月14日から2021年2月28日まで、「v-safe after vaccination health checker」サーベイランスシステム、v-safe pregnancy registry、およびVaccine Adverse Event Reporting System（VAERS）のデータを用いて、妊娠中の人におけるmRNA Covid-19ワクチンの初期安全性の特徴を明らかにした。（補足：米国CDC下に設置されたVAERSは任意の通報システム、通報されるケースは1%程度とレポートされています、件数は100倍で考慮する必要が有ります。）
結果
16～54歳のv-safe参加者のうち，35,691人が妊娠していることを確認した。注射部位の痛みは，非妊娠女性よりも妊娠中の方が多く報告され，頭痛，筋肉痛，悪寒，発熱の報告頻度は低かった。v-safe妊娠登録に登録された3958人のうち，827人が妊娠を完了し，そのうち115人（13.9％）が妊娠喪失，712人（86.1％）が生児を出産した（ほとんどが妊娠第3期にワクチンを接種した参加者）．新生児の有害な転帰には、早産（9.4％）、妊娠期間に対して体格が小さい（3.2％）などがありましたが、新生児死亡は報告されませんでした。直接的な比較はできませんが，Covid-19のワクチンを接種して妊娠を完了した人の妊娠および新生児の有害事象の割合の計算値は，Covid-19のパンデミック以前に実施された妊娠中の女性を対象とした研究で報告された発生率と同様でした．VAERSに報告された221件の妊娠関連有害事象のうち、最も頻繁に報告された事象は自然流産（46例）でした。
結論
予備的な知見では、mRNA Covid-19ワクチンを接種した妊娠中の人に明らかな安全性のシグナルは見られなかった。しかし、母体、妊娠、乳児の転帰を知るためには、妊娠初期にワクチンを接種した多数の女性の追跡調査を含む、より縦断的な追跡調査が必要である。
米国で最初に販売されたコロナウイルス感染症2019（Covid-19）ワクチンは、メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンでした。BNT162b2（Pfizer-BioNTech）とmRNA-1273（Moderna）です。2020年12月、これらのワクチンは、Pfizer-BioNTechでは3週間間隔、Modernaでは1ヶ月間隔の2回接種シリーズとして、食品医薬品局（FDA）から緊急使用認可（EUA）を取得し、予防接種実施諮問委員会（ACIP）から使用を推奨された。1-4 妊娠中の人は認可前の臨床試験から除外されており、認可時には妊娠中の安全性に関する限られたヒトデータしか入手できなかった。しかし、コビッド-19に罹患した妊娠者は、生殖年齢にある非妊娠者と比較して、重篤な疾患（例えば、集中治療室への入院、体外式膜灌流、人工呼吸など）や死亡のリスクが高くなります5。さらに、Covid-19を罹患した妊娠中の人は、Covid-19を罹患していない妊娠中の人と比較して、早産などの妊娠中の有害事象のリスクが高まる可能性があります6。米国疾病予防管理センター（CDC）およびACIPは、米国産科婦人科学会および米国小児科学会と共同で、Covid-19ワクチンの接種を妊娠中の人に控えるべきではないというガイダンスを発表しています7-9。
mRNA、脂質ナノ粒子、および最新の製造プロセスを用いたCovid-19ワクチンの安全性を明らかにするためには、妊娠中の方を対象とした承認後のモニタリングが必要です。さらに、これらのワクチンの安全性プロファイルを確立することは、Covid-19に対する母親のワクチン接種に関する推奨事項を知らせるために重要である。我々は、米国の3つのワクチン安全性監視システムである「v-safe after vaccination health checker」監視システム10、v-safe pregnancy registry11、およびVAERS（Vaccine Adverse Event Reporting System）から得られた、妊娠中の人におけるmRNA Covid-19ワクチンの安全性に関する予備的な知見を報告する12。
方法
モニタリングシステムと対象となる母集団
V-safeサーベイランスシステムと妊娠レジストリ
V-safeは、Covid-19ワクチン接種プログラムのために開発されたCDCの新しいスマートフォンベースのアクティブサーベイランスシステムで、登録は任意です。V-safeは、ワクチン接種後のフォローアップ期間中に、副反応や健康状態を評価するオンライン調査へのウェブリンクを含むテキストメッセージを参加者に送信します。フォローアップは、Covid-19ワクチンの最終接種から12カ月後に継続されます。Covid-19ワクチン接種後の最初の1週間、参加者は毎日の調査で局所および全身の徴候や症状を報告し、それらを軽度、中等度、重度のいずれかにランク付けするよう求められる。参加者がいずれかの時点で医療行為を必要とした場合は、積極的な電話連絡によりVAERSへの報告を求められる。
妊娠中にCovid-19ワクチンを1回または2回接種した人、あるいはCovid-19ワクチン接種後に妊娠した人を特定するために、v-safe調査では、性別を男性と申告していない人を対象に妊娠に関する質問を行っています。妊娠していると判断された人には、電話で連絡を取り、対象基準を満たしていれば、v-safe妊娠登録を行います。対象となるのは、妊娠中または妊娠前後（最終月経の30日前から14日後）にワクチン接種を受けた18歳以上の人です。登録を希望する人には、電話による妊娠登録調査で、病歴、産科歴、妊娠合併症、出産時の経過、医療記録を入手するための産科・小児科医療機関の連絡先など、参加者の詳細な情報を収集し、乳児は生後3カ月まで追跡調査を行います。V-safeおよびV-safe妊娠登録方法の詳細については、以前に発表されています10,11。
VAERS
VAERSは1990年に設立された全米規模の自発的報告（パッシブサーベイランス）システムで、CDCとFDAによって運営されています12。誰でもVAERSに報告を提出することができます。医療従事者は、Covid-19ワクチンのEUAの条件に基づき、入院を伴う妊娠関連合併症や先天性異常など、ワクチン接種後の特定の有害事象を報告することが求められています1,2。CDCは、臨床的に重要な母子の有害事象があれば報告することを奨励しています。有害事象の兆候や症状は、MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）バージョン23.1を用いてコード化されています13。妊娠中の人へのワクチン接種に関する報告を特定するために、VAERSフォームの妊娠状態に関する質問とMedDRAのコードおよび文字列検索を用いました14。
結果
V-safeの結果には、16歳から54歳のすべての妊娠中の人と、比較対象として16歳から54歳の非妊娠中の女性を対象に、参加者が報告した接種翌日のBNT162b2（Pfizer-BioNTech社）ワクチンおよびmRNA-1273（Moderna社）ワクチンの局所的および全身的な反応性が含まれていました。v-safe妊娠登録における妊娠アウトカムの分析では、データは完了した妊娠（すなわち、生児、自然流産、人工流産、または死産）に限定した。参加者が報告した妊娠アウトカムには，妊娠損失（自然流産および死産）および新生児アウトカム（早産，先天性異常，妊娠期間に対する体格の小ささ，および新生児死亡）が含まれていた（補足付録の表S1，NEJM.orgで本論文の全文とともに入手可能）。VAERSでは、転帰には、非妊娠期特有の有害事象と、妊娠期および新生児期特有の有害事象が含まれていた。
統計分析
v-safeおよびVAERS参加者の人口統計学的情報および妊娠の特徴が記載されている。2021年2月28日までに妊娠を確認した人（35,691人），2021年2月28日までにワクチン接種を受けたv-safe妊娠登録者（3958人），2021年2月28日までに受け取った妊婦に関するVAERS報告（221人）のv-safe調査データを用いて，記述分析を行った。局所的および全身的な反応原性を，妊娠中の女性と非妊娠中の女性とで比較した．記述的分析は，SAS ソフトウェアのバージョン 9.4（SAS Institute）を用いて行った．すべての活動はCDCの審査を受け、適用される連邦法およびCDCの方針に従って実施されました。
結果
2020年12月14日から2021年2月28日までに、合計35,691人のv-safe参加者が妊娠を確認した。年齢分布は，ファイザー・バイオンテック社のワクチンを接種した参加者とModerna社のワクチンを接種した参加者でほぼ同様で，参加者の大半は25～34歳（各ワクチンでそれぞれ61.9％，60.6％）で，非ヒスパニック系白人（それぞれ76.2％，75.4％）であり，ほとんどの参加者（それぞれ85.8％，87.4％）が接種時に妊娠していることを報告した（表1）．注射部位の痛み，疲労感，頭痛，筋肉痛は，両ワクチンのいずれかの接種後に最も頻繁に見られた局所および全身反応であり（表2），両ワクチンとも2回目の接種後に多く報告された。参加者が測定した38℃以上の体温は，両ワクチンとも1日目の投与後に1％未満，2日目の投与後に8.0％が報告した。
これらの報告パターンは、最も頻繁に報告された依頼反応と、投与2回目以降の反応原性の報告が多いという点で、非妊娠女性で観察されたパターンと類似していた（図1）。特定の反応については、妊娠中の人と非妊娠中の女性との間で報告頻度にわずかな差が見られたが（注射部位の痛みは妊娠中の人でより頻繁に報告され、その他の全身性反応は非妊娠中の女性でより頻繁に報告された）、全体的な反応原性プロファイルは類似していた。妊娠者は非妊娠者に比べて重篤な反応の報告が少なかったが，吐き気と嘔吐は投与2回目以降にやや多く報告された（表S3）。
2021年3月30日の時点で、v-safe妊娠登録コールセンターは、2021年2月28日までにワクチンを接種し、v-safe調査でCovid-19ワクチン接種時または接種後すぐに妊娠したと確認された5230人に連絡を試みました。このうち、912名は連絡が取れず、86名は参加を辞退し、274名は組み入れ基準を満たさなかった（例：妊娠したことがない、妊娠したが最終月経の30日以上前にワクチン接種を受けた、適格性を判断するのに十分な情報を提供しなかった）。登録されたのは、2020年12月14日から2021年2月28日までにワクチン接種を受けた3958人で、そのうち3719人（94.0％）が医療従事者であることを確認した。登録された参加者の多くは、年齢が25～44歳（98.8％）、非ヒスパニック系白人（79.0％）で、面接時には妊娠中のCovid-19診断を報告していなかった（97.6％）（表3）。登録資格基準を満たすワクチンの初回接種を受けたことを報告したのは、妊娠周産期に92人（2.3％）、妊娠第1期（-13W）に1132人（28.6％）、妊娠第2期（13-27W）に1714人（43.3％）、妊娠第3期（28-40W）に1019人（25.7％）であった（1人は接種時期を判断するための情報が不足していた）（表3）。第1期にワクチンを接種した1040人（91.9％）と第2期にワクチンを接種した1700人（99.2％）では、初期データが収集され、約10～12週間の間隔で指定された時点でフォローアップが予定されていましたが、この分析の時点では限られたフォローアップコールが行われていました。
妊娠を完了した827人のうち、妊娠の結果、712人（86.1％）が生児を出産し、104人（12.6％）が自然流産、1人（0.1％）が死産、10人（1.2％）がその他の結果（人工妊娠中絶、子宮外妊娠）を得ました。104件の自然流産のうち96件（92.3％）は妊娠13週以前（第１期）に発生しており（表4），生児を出産した712件の妊娠のうち700件（98.3％）は，対象となるワクチンの初回接種を妊娠第3期に受けた人であった．多胎妊娠の12組を含む724名の生児の副反応は，早産（37週以前に接種した636名のうち60名［9.4％］），妊娠期間に対して体格が小さい（724名のうち23名［3.2％］），主要な先天異常（724名のうち16名［2.2％］）であったが，面接時に新生児死亡の報告はなかった．先天異常を報告した妊娠完了者のうち、妊娠第1期または妊娠前後にコビッド-19ワクチンを接種した者はおらず、先天異常の特定のパターンは観察されなかった。妊娠および新生児の転帰の計算上の割合は、査読付きの文献で発表された発生率と同様であった（表4）。
【表４脚注】
* これらの割合の元となった集団は、年齢、人種、民族、その他の人口統計学的および臨床的要因について今回の研究対象集団と一致していません。
† 妊娠喪失に関するデータは、2020年12月14日から2021年2月28日までにmRNA Covid-19ワクチン（BNT162b2[Pfizer-BioNTech]またはmRNA-1273[Moderna]）の投与を受け、妊娠完了を報告したv-safe妊娠登録参加者827名に基づいている。合計700名（84.6％）の参加者が、第3期に最初の適格投与を受けた。新生児成績に関するデータは，12組の多胎児を含む724名の生児に基づいている。
‡ 自然流産104例のうち96例（92.3％）が妊娠13週以前に発生しました。
§ 分母には、生児と死産を含む。
¶ 分母には、妊娠37週以前にワクチンを接種した参加者のみを含む。
‖ 妊娠期間に対して小さい」とは、INTERGROWTH-21st growth standards（http://intergrowth21.ndog.ox.ac.uk. opens in new tab）によると、妊娠期間と乳児の性別に対して10パーセンタイル以下の出生体重を示す。この基準は、低所得国と高所得国の両方を含む国際的なサンプルから作成されていますが、併存する疾患や栄養失調の子供は除外されています。この基準は、最適な条件で成長している健康な子供たちの基準として使用することができます。
** 値は、Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program 6-Digit Code Defect List（www.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/macdp.html. opens in new tab）に従った主要な先天性異常のみを含む。主要な先天性異常のあるすべての妊娠は、妊娠第3期（すなわち器官形成期のかなり後）にのみCovid-19ワクチンにさらされた。
新生児死亡とは、出産後28日以内の死亡を示す。
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VAERSに報告された有害事象について
解析期間中，VAERSは妊娠中の人へのCovid-19ワクチン接種に関する221件の報告を受け取り，処理した。155件（70.1%）は妊娠に関連しない有害事象で，66件（29.9%）は妊娠または新生児に関連する有害事象であった（表S4）。最も多く報告された妊娠関連有害事象は，自然流産（46例：第1期37例，第2期2例，第3期が不明または報告されなかった7例）であり，次いで死産，子宮早期破裂，膣出血がそれぞれ3例ずつ報告された。EUAで義務付けられているVAERSへの先天性異常の報告はありませんでした。
考察
妊娠中および妊娠前後のmRNA Covid-19ワクチンの安全性に関する今回の米国サーベイランスレビューでは、米国の一部の妊娠者が、妊娠の全期間においてCovid-19ワクチンの接種を選択していることが示されました。v-safeサーベイランスシステムに報告された自発的な局所的および全身的反応は、妊娠中の女性と非妊娠中の女性を識別した人の間で類似していました。直接的な比較はできませんが、v-safe妊娠登録の妊娠完了者における妊娠および新生児の有害な転帰（胎児死亡、早産、妊娠期間に対する体格の小ささ、先天性異常、新生児死亡など）の割合は、Covid-19パンデミック以前に調査された妊娠集団における公表された発生率と同様であると思われます15-26。V-safe妊娠登録者の多くは、医療従事者であることから、Covid-19ワクチン接種のフェーズ1a（最優先）グループに含まれていました27。V-safeへの参加は任意であり、登録情報はすべての接種場所で一様に入手できるわけではありませんが、監視システムに関する情報は、医療従事者や患者向けのEUAファクトシートに記載されています。したがって、ワクチン接種を受けた女性がこれらの転帰を得た割合を過去に発表された推定値と比較することは、これらの集団の間で年齢、民族、その他の社会的、人口統計学的、臨床的特性が異なる可能性があり、それが妊娠や新生児の転帰と関連することが知られているため、制限されます。しかし、このような比較は、これらの初期データに予期せぬ安全性のシグナルがあるかどうかを大まかに把握するのに役立ちます。この分析の時点で、v-safeサーベイランスシステムで妊娠を確認した人のうち、妊娠登録の申し出を受けたのはわずか14.7％でした。
その他の限界についても言及しておきます。他の参加者報告型サーベイランスシステムと同様に、v-safe健康調査の記入ミスにより、参加者が妊娠していると誤って分類される可能性があります。その結果、参加者がv-safeプラットフォームに報告した局所的および全身的反応のデータには、妊娠していない人からの報告が一部含まれている可能性があります。また、参加者は毎日同じ時間にアンケートに回答する必要はなく、発熱などの有害事象の発生や期間を評価する能力は限られています。登録データは予備的なものであり，サンプル数も少なく，第3期のワクチン接種による新生児への影響がほとんどである．追加の妊娠経過が報告され，サンプル数が増えれば，まれな結果が検出されやすくなるため，調査結果が変わる可能性がある．妊娠初期にワクチンを接種した妊娠者で，現在までにv-safe妊娠登録で生児を出産した人はおらず，追跡調査が継続中であるため，先天性異常など，妊娠初期の曝露に関連して発生する可能性のある有害な結果を評価することはできなかった．さらに、自然流産を報告した妊娠者の割合は、ワクチン接種後の真の割合を反映していない可能性があります。これは、参加者が最もリスクの高い妊娠第1期の後にワクチンを接種している可能性があり、非常に早い時期の妊娠の喪失が認識されない可能性があるためです。妊娠第1期と第2期の初期にワクチンを接種した妊娠の一部は完了していますが、大部分は進行中であり、このコホートにおける自然流産の割合を定義するためには、ワクチン接種のタイミングに基づいて転帰を直接比較する必要があります。サンプル数に制約があるため，妊娠および新生児の転帰は，率ではなく比率として算出した．
今回の予備的な分析では，参加者が報告したデータを使用しているため，妊娠および新生児の有害な転帰に関するその他の潜在的なリスク要因に関する情報は限られている．VAERSはパッシブ（受動的な）サーベイランスの限界にさらされている12。EUAの報告義務やVAERS報告に関するCDCのガイダンスにもかかわらず、妊娠・新生児に特異的な有害事象はかなり過少に報告されていると思われる。また、妊娠中の人に投与されたCovid-19ワクチンの総接種回数がわからないため、VAERSデータから報告された有害事象の発生率を推定することにも限界があります。Covid-19ワクチン接種後にVAERSに報告された妊娠に特異的な症状では、流産が最も多く見られました。これは、2009年のインフルエンザA（H1N1）パンデミックの際に、2009 H1N1不活化インフルエンザワクチンが導入された後に観察されたものと同様であり、このワクチンを接種した妊娠者から報告された有害事象の中で最も多かったのは流産でした28。
ワクチン接種によって妊娠中の女性がCovid-19やその合併症から保護されることに加えて、妊娠第3期に母親がCovid-19ワクチンを接種した場合、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）抗体の胎盤移行が確認されたという新たな証拠があり、母親のワクチン接種によって新生児がある程度保護される可能性が示唆されています29-32。CDCとFDAは、妊娠中の人に対するmRNAワクチンやその他の種類のCovid-19ワクチンの安全性について、引き続き監視し、情報を発信しています。
v-safeサーベイランスシステム、v-safe pregnancy registry、VAERSの初期データでは、妊娠第3期のCovid-19ワクチン接種に関連する妊娠または新生児の転帰に関して、明らかな安全性のシグナルは示されていません。Covid-19の母体への接種に伴う母体、妊娠、新生児、小児の転帰については、妊娠初期や妊娠前を含めて、今後も継続して評価する必要があります。一方で、今回のデータは、妊娠中の人やその医療従事者がワクチン接種に関する意思決定を行う際の参考となる。
著者から提供された情報開示書は，NEJM.orgで本論文の全文とともに公開されている。
本論文に記載された知見および結論は著者のものであり、米国疾病対策センター（CDC）または米国食品医薬品局（FDA）の公式見解を必ずしも示すものではありません。製品名や企業名の記載は、識別を目的としたものであり、CDCやFDAが推奨しているわけではありません。すべての著者は米国政府職員または米国政府契約者であり、重大な利益相反はありません。オラクルは，データの取得と参加者へのメッセージングのためのワクチン接種後のヘルスチェッカーのインフラを構築・維持するために，現物の技術サポートを提供した．
本論文は、2021年4月21日にNEJM.orgで公開された。
著者から提供されたデータ共有声明は、NEJM.orgで本論文の全文とともに公開されている。
v-safe参加者、貢献してくれたOracle v-safe開発チームのメンバー、支援してくれたCDC COVID-19 Response Teamのメンバーに感謝します。
著者の所属