WISHING 09/23/22 SARS-CoV-2の起源について今わかっていること「まとめ」What we know now about the origin of SARS-CoV-2 "Summary"

世界的な専門家の独立した委員会としてのランセット・Covid-19委員会は、パンデミックが世界を引き裂いたとき、信頼に値する政府や機関が存在しなかったことが証明されたと警告しました。各国の指導者や政府は、信じられないほど無計画に自国の戦略や運命を決めていた。WHOは、あまりにも慎重で、あまりにもゆっくりと行動した。

9月14日付で公表されたランセット委員会の報告書には、法律や規制の権威はない。しかし、170人以上の専門家が2年以上かけて作成したその勧告は、Covidからの教訓と次のパンデミックにどう備えるべきかを明らかにしようとする最も注目される試みの一つです。

最も注目すべき点は、その報告書が、ウイルスの起源についての論争を復活させたことです。1年以上にわたる議論の末に、ウイルスの起源についての知見が整理されました。

「SARS-CoV-2の起源はまだわかっていない。人獣共通感染症つまり自然界からの波及、または実験室や研究関連由来のどちらかを示す決定的な証拠は不足しており、まだ結論を下すことはできない。自然感染と研究関連感染のどちらの経路も実現可能であるため、将来のパンデミック病原体の出現を防ぐには、動物原性感染の防止と研究関連の流出の防止という2つの異なる戦略を取る必要がある。

1．SARS-CoV-2近縁の起源は不明であるが、SARS-CoV-2は、ヒト細胞への感染能力を高めるフリン切断部位（ウイルスの突起が細胞に接触したときに、ここが溶けやすいために、細胞に張り付いて取り込まれやすくなる）を持つコウモリSARS-CoV関連コロナウイルスから派生したと考えられている。

SARS-CoV-2はこのフリン切断部位をもっているが、他のSARS関連コロナウイルス（Sarbecoronavirus亜属）には確認されていない。そして、2006年以降、フリン切断部位はコロナウイルスのスパイクタンパク質へ人工的に挿入されるなど、実験室での操作対象になってきた。一方、フリン切断部位は、ほぼ全てのコロナウイルス科に自然に存在するため、SARS-CoV-2におけるフリン切断部位の存在だけでは、自然由来か実験室由来かを決定する根拠にはならない。

ウイルスの起源のうちの一つ目は、研究とは無関係の動物由来ウイルスが動物からヒトへ、そしてその後ヒトからヒトへと感染したという経路である。
　二つ目は、研究活動から発生したものである。研究者が野外での試料採取中に感染した可能性、研究者が自然界で採取したウイルスを研究しているうちに感染した可能性、遺伝子操作されたウイルスに研究中の研究者が感染した可能性の3つの経路が考えられている。

２．自然起源説

歴史上のほとんどの伝染病では、自然界からの漏出による。病原体が動物の宿主からヒトに渡り、その後、ヒトからヒトへの感染が起こっている。

例えば、2003年から2004年にかけてSARSを引き起こしたSARS-CoVの近接感染源は、中国広東省の生きた動物市場にいた外来動物、おそらくヤシハクビシン（Paguma larvata）とタヌキ（Nyctereutes procyonoides）であろう。中東呼吸器症候群を引き起こすMERS-CoVの近接リザーバーはドメダルキャメル（Camelus dromedarius ）である。いずれの場合も、コウモリがウイルスの進化上の主要な供給源となっている。SARSもMERSもベータコロナウイルスの自然流出によるものであるため、これらの疾患の発生は、将来このような流出が起こるのではないかという懸念を抱かせるものであった。

特に、東アジアのコウモリからSARS-CoV-2に類似したウイルスが検出されていることから、SARS-CoV-2がそのような例となる可能性は十分にあると思われる。人獣共通感染症の波及の危険性は、森林伐採、野生種の違法取引における外来動物の取り扱い、家畜を飼育する農場、生きた動物の販売や食肉処理を行う食品市場など、新しい病原体を保有する動物の生息地に人間が侵入することで増大する。

SARS-CoV-2の自然流出には、コウモリからヒトへの直接感染と、コウモリ→中間宿主→ヒトへの感染の2つの経路が考えられる。

コウモリのコロナウイルスには、特別に適応せずともヒトのアンジオテンシン変換酵素に結合してヒトに感染するものがあるため、ウイルスがコウモリからヒトに直接伝播した可能性がある。

もう一つの自然流出経路は、コウモリから中間宿主の哺乳類を経由したヒトへの感染である。武漢におけるCOVID-19の初期の既知のヒト感染例の多くが華南海鮮市場に関連しており、この市場ではSARS関連コロナウイルスに感受性があることが知られているタヌキのような動物が売られていたため、この経路はもっともらしいシナリオとも言える。

しかし、実際にはこの市場でSARS-CoV-2が検出される動物は見つかっていない。したがって、この市場で発生したヒトの症例が、売られていた動物から感染したものなのか、それとも、他の場所ですでに感染していたヒトが市場に持ち込んで発生した二次的なアウトブレイクなのかは不明である。

系統樹を辿ると、ウイルスの最初の出現は2019年11月、あるいはそれ以前の可能性も十分あるため、2019年12月中旬の華南海鮮市場に関連する症例は、動物からヒトへの流出ではなく、ヒトからヒトへの増幅事象を示す可能性が十分ある。また、2015年から2020年3月までに収集された中国国内の様々な野生動物および家畜の8万以上のサンプルの検査にもかかわらず、SARS-CoV-2の感染例は確認されていない。

より広範囲のサンプル・データによれば、ラオスで発見されたBANAL-20-52のようなSARS-CoV-2に関連するベータコロナウイルスは東アジア全域で発見されているため、SARS-CoV-2が自然発生した可能性は否定できない。したがって、その自然発生源の探索は何年間もかけて高い集中力と強度で続ける必要があります。その結果、最終的には、ウイルスの自然リザーバーが中国以外の国でしか起こっていないという可能性が証明されるかもしれません。

３．実験室流出説

ウイルスが実験室から漏れた可能性があり、さらには人為的に作られた可能性もあるという「ラボリーク理論」である。

この経路では、研究者が野外や実験室で天然のウイルスに感染したり、実験室で遺伝子操作されたウイルスに感染したりする可能性がある。例えば、複数のウイルス病原体の遺伝子を組み合わせてキメラウイルスを作ったり、フリン切断部位を意図的に挿入して変異型ウイルスを作ったりすることができる。

SARS-CoVのようなウイルスのバイオエンジニアリングは、2000年代のSARSの発生後、薬剤やワクチンの研究・試験のために大きく発展した。実験室での実験では、新規ウイルスの作成（例えば、一連の天然ウイルスの遺伝コードを平均化したいわゆるコンセンサスウイルス）、ウイルスの突然変異（例えば、フリン切断部位の挿入による）、キメラウイルスの作成、細胞培養によるウイルスの連続継代を行って、その感染性、毒性、免疫原性、宿主向性などをテストしている。

病原体の感染性や病原性を高めることができる研究は、「機能獲得研究」と呼ばれているが、具体的にどのような実験がこれに該当するかは科学者の間でも意見が分かれる。実験室技術の急速な進歩に伴い、多くの科学者が、SARS-CoV様ウイルスやその他の潜在的なパンデミック病原体の遺伝子操作が、監督や規制の下で行われる危険性が高まっていると警告してきた。現在、懸念される機能獲得研究の世界的な監視と規制のためのシステムは存在しない。

委員会は、パンデミックの火種となりうるウイルスの研究・実験を行う施設を検査し、規制する権限をWHOに与えるよう求めた。「機能獲得研究」は、より致死性の高い、あるいは伝達性の高いウイルスを生み出す可能性があり、委員会は、「危険な病原体の操作」に対する監視があまりにも不十分であると警告している。

この報告書が出版された時点では、研究関連流出仮説には、野外での感染、実験室での自然ウイルスによる感染、実験室で操作されたウイルスによる感染といった三つの、依然として十分あり得る仮説がある。

しかし、COVID-19の発生以前に行われていたSARS様ウイルスの生物工学的操作に関しては、独立した、透明性のある、科学的根拠に基づく調査は行われていない。このような研究に関与した機関の実験ノート、データベース、電子メール記録、サンプルは、独立した研究者に公開されておらず、SARS-CoV-2がどこかの研究室から発生したという確たる証拠はない。（したがって、ラボリーク理論に関連する証拠はこの報告書では一つも引用されていない。）

このように、SARS-CoV-2の起源の可能性は数多くあるが、この問題についての独立した科学的かつ協力的な研究はまだ不足している。（「コロナウイルスを研究する主要な研究機関である武漢ウイルス研究所が、偶然にも大流行が始まった都市にあった。」という根本的疑念を払拭できる証拠も未だ発見されていない。）

独立した研究者は、SARS-CoV様ウイルスの実験室操作に携わった米国の研究室を調査していないし、武漢で進行していた実験室研究の詳細も調査していない。報告書は、自然起源説と実験室流出説の両方についてさらなる調査を促し、米国国立衛生研究所(NIH)が中国のコロナウイルス研究への資金提供における米国政府の潜在的役割について十分な情報を開示・提供していないと非難している。起源を探るには、「完全な調査権限を持つ超党派の議会調査」によって、ウイルス学、疫学、バイオインフォマティクス、およびその他の関連分野の国際チームによる偏りのない、独立した、透明で、厳密な研究が必要であると求めている。」

NIHは、この報告書の作成中であった今年初めに、国家科学諮問バイオセキュリティ委員会に、潜在的パンデミック病原体や兵器化される可能性のある病原体の危険な研究の枠組みを再検討するよう求めています。生物安全保障に関する連邦政府の外部アドバイザーとしてのバイオセキュリティー委員会は、こうした実験について、より厳しい監視を行うよう政府に要請する勧告草案を9月21日に発表しました。

The Lancet Covid-19 Commission, as an independent panel of global experts, warned that when the pandemic tore through the world, there proved to be no governments or institutions worthy of trust. Leaders and governments were incredibly unplanning in determining their own strategies and destinies; the WHO acted too cautiously and too slowly; and the WHO was too far removed from the pandemic to be of any use to the public.

The Lancet Commission's report released on September 14 has no legal or regulatory authority. But its recommendations, developed over two years by more than 170 experts, are one of the most notable attempts to identify lessons from Covid and how to prepare for the next pandemic.

Most notably, the report revived the controversy over the origin of the virus, and after more than a year of debate, the findings on the origin of the virus have been sorted out.

The origin of SARS-CoV-2 is not yet known. Conclusive evidence for either zoonosis, i.e., natural spillover, or a laboratory or research-related origin is lacking and cannot yet be conclusively determined. Because both natural and research-related routes of transmission are feasible, preventing the emergence of future pandemic pathogens will require two distinct strategies: prevention of zoonotic transmission and prevention of research-related spillover.

１．The origin of the SARS-CoV-2 proximate is unknown, but SARS-CoV-2 is a bat SARS-CoV-related coronavirus with a furin cleavage site that enhances its ability to infect human cells (when viral projections come into contact with cells, they tend to dissolve here, making them easier to stick and be taken up by cells) It is believed to be derived from the virus.

SARS-CoV-2 has this furin cleavage site, but it has not been identified in other SARS-related coronaviruses (subgenus Sarbecoronavirus). Since 2006, the furin cleavage site has been subject to manipulation in the laboratory, for example, by artificial insertion into coronavirus spike proteins. On the other hand, the presence of a furin cleavage site in SARS-CoV-2 alone is not a basis for determining whether the virus is of natural or laboratory origin, since the site is naturally present in almost all coronavirus families.

The first of these viral origins is the route by which an animal-derived virus, unrelated to research, was transmitted from animals to humans and subsequently from humans to humans.
　The second is that it originated from research activities. There are three possible pathways: a researcher may have been infected while collecting samples in the field, a researcher may have been infected while studying a virus collected in the wild, or a researcher may have been infected by a genetically engineered virus during research.

２．Theory of natural origin

In most epidemics throughout history, the origin of the disease is due to leakage from the natural world. Pathogens have passed from animal hosts to humans, followed by human-to-human transmission.

For example, the proximate source of the SARS-CoV that caused SARS in 2003-2004 was an exotic animal, probably a palm civet (Paguma larvata) and raccoon dog (Nyctereutes procyonoides), in a live animal market in Guangdong, China. The proximate reservoir of MERS-CoV causing Middle East respiratory syndrome is the domed camel (Camelus dromedarius ). In both cases, bats have been the primary evolutionary source of the virus; since both SARS and MERS are the result of natural outflow of beta coronaviruses, the outbreaks of these diseases have raised concerns that such outflow may occur in the future.

In particular, the detection of a virus similar to SARS-CoV-2 in East Asian bats suggests that SARS-CoV-2 may well be such an example. The risk of zoonotic disease spillover is increased by human intrusion into animal habitats that harbor novel pathogens, such as deforestation, the handling of exotic animals in the illegal trade of wild species, farms where livestock are raised, and food markets where live animals are sold or slaughtered.

There are two possible routes of natural shedding of SARS-CoV-2: direct bat-to-human transmission and bat-to-intermediate host-to-human transmission.

Some bat coronaviruses can infect humans by binding to human angiotensin-converting enzyme without special adaptation, so it is possible that the virus spread directly from bats to humans.

Another natural outflow route is transmission from bats to humans via intermediate host mammals. This route may be a plausible scenario because many of the early known human cases of COVID-19 in Wuhan were associated with the South China Seafood Market, where animals such as raccoons, known to be susceptible to SARS-related coronaviruses, were sold.

However, no animals with SARS-CoV-2 have actually been found in this market. Therefore, it is unclear whether the human cases in this market were transmitted from animals that were sold, or whether this is a secondary outbreak caused by humans who were already infected elsewhere and brought to the market.

It is quite possible that the cases associated with the South China seafood market in mid-December 2019 represent a human-to-human amplification event rather than an animal-to-human outbreak, as the phylogenetic tree indicates that the virus first appeared in November 2019 or possibly even earlier. In addition, despite testing of more than 80,000 samples of various wildlife and livestock in China collected from 2015 through March 2020, no cases of SARS-CoV-2 infection have been identified.

More extensive sample data indicate that the beta coronavirus associated with SARS-CoV-2, such as BANAL-20-52 in Laos, has been found throughout East Asia, so the possibility of a natural outbreak of SARS-CoV-2 cannot be ruled out. Therefore, the search for its natural source must continue with high concentration and intensity over a period of years. The results may eventually prove the possibility that the natural reservoir of the virus has occurred only outside of China.

３．Laboratory leak theory

The "lab leak theory" states that the virus may have leaked from the laboratory and may even have been artificially created.

In this pathway, a researcher could be infected with a natural virus in the field or in the laboratory, or with a genetically engineered virus in the laboratory. For example, genes from multiple viral pathogens can be combined to create chimeric viruses, or mutant viruses can be created by intentionally inserting a furin cleavage site.

Bioengineering of viruses such as SARS-CoV has made significant progress since the SARS outbreak in the 2000s for drug and vaccine research and testing. In laboratory experiments, novel viruses were created (e.g., so-called consensus viruses that average the genetic code of a set of natural viruses), viruses were mutated (e.g., by insertion of furin truncation sites), chimeric viruses were created, and viruses were serially passed in cell culture to determine their infectivity, virulence and immunogenicity, and host-tropism.

Research that can increase the infectivity or virulence of a pathogen is referred to as "gain-of-function research," but scientists are divided as to what specific experiments fall under this category. With rapid advances in laboratory technology, many scientists have warned that there is a growing risk of genetic engineering of SARS-CoV-like viruses and other potential pandemic pathogens under supervision and regulation. Currently, there is no system for global oversight and regulation of gain-of-function research of concern.

The committee urged the WHO to be given the authority to inspect and regulate facilities that conduct research and testing on viruses that could spark a pandemic. "Gain-of-function research" could produce more lethal or transmissible viruses, and the committee warned that there is too little oversight of the "manipulation of dangerous pathogens."

At the time of this report's publication, there are still three plausible research-related spill hypotheses: infection in the field, infection by natural viruses in the laboratory, and infection by laboratory-manipulated viruses.

However, there have been no independent, transparent, scientifically based investigations into the bioengineering of SARS-like viruses prior to the COVID-19 outbreak. Laboratory notebooks, databases, email records, and samples from the institutions involved in such studies have not been made available to independent researchers. There is no hard evidence that SARS-CoV-2 originated from any laboratory. (Thus, not a single piece of evidence relevant to the lab leak theory is cited in this report.)

Thus, while there are many possible origins of SARS-CoV-2, independent scientific and cooperative research on this issue is still lacking. Evidence has yet to be found to dispel the suspicion that "the Wuhan Virus Research Institute, a major research institute for studying coronaviruses, just happened to be in the city where the pandemic began."

Independent researchers have not investigated the U.S. laboratories involved in the laboratory manipulation of the SARS-CoV-like virus, nor have they examined the details of the laboratory research that was underway in Wuhan. The report urges further investigation of both the natural origin and laboratory spill theories, and accuses the National Institutes of Health of failing to disclose or provide sufficient information about the potential role of the U.S. government in funding coronavirus research in China. It calls for an unbiased, independent, transparent, and rigorous study by an international team of virologists, epidemiologists, bioinformaticians, and other relevant disciplines with "full investigative authority and a bipartisan congressional inquiry" to explore the origins."

Earlier this year, while this report was being prepared, NIH ordered the National Science Advisory Biosecurity Board to review the framework for dangerous research on potential pandemic and weaponized pathogens. The Committee, which serves as the federal government's external advisor on biosecurity, issued a draft recommendation on September 21 urging the government to conduct more stringent oversight of such experiments.

(1062)

The Lancet Commission on lessons for the future from the COVID-19 pandemic

(1063)

https://www.washingtonpost.com/health/2022/09/14/lancet-covid-commission-report-who/

(1064)

https://www.washingtonpost.com/health/2022/03/01/nih-review-lab-safety/

(1065)

https://www.washingtonpost.com/health/2022/09/21/pathogen-research-lab-leak-coronavirus/