コレステロール低下薬＋COVID-19ワクチン接種にて重篤な横紋筋融解症
小林製薬のサプリである紅麹が2024年春に腎機能障害をきたすというニュースが駆け巡りました。
どうやら現在のところ紅麹が原因だという確証は得られていません。一方スタチンは急性腎障害をきたすことが報告されてます。多くの高齢者が漫然とスタチンを処方されていることは愕然とします。
さらには新型コロナワクチンであるmRNAワクチンは腎障害を来すことが報告されています。
今回コレステロール低下薬を飲んでいる男性がmRNA接種後に横紋筋融解症から腎機能障害をきたしたという症例報告をDeepLの翻訳機能を使って翻訳しました。
Background
SARS-CoV-2パンデミックの発生以来、COVID-19による横紋筋融解症の症例がいくつか報告されている。横紋筋融解症は、筋肉の壊死により細胞内の筋肉成分が循環中に放出される症候群である。古典的な臨床症状は、筋肉痛、筋力低下、濃い色の尿であるが、これらの症状を呈する罹患者は全体の10％以下である。
2020年、COVID-19パンデミックを抑制するワクチンが開発された。新しいメッセンジャーRNA(mRNA)COVID-19ワクチンの安全性プロファイルが決定され、最初の結果は有望で、広範な実施を制限する安全性の問題はなかった。これらの試験で有害事象として横紋筋融解症を報告したものはなかった。
Objective
ここでは、安定量のスタチンとフィブラートを使用している患者において、BNT162b2（Comirnaty）ワクチンの2回目投与後に急性腎障害に至り、腎代替療法が必要となった横紋筋融解症の症例を紹介する。
Case Report
65歳の男性が、7日間続く持続的な筋肉痛と筋力低下の増大で救急部を受診した。脂質異常症，高トリグリセリド血症，冠動脈疾患の既往があり，薬剤溶出ステントによる経皮的インターベンションが施行されていた。症状は2回目のBNT162b2 COVID-19ワクチンを接種した翌日から始まった。救急外来を受診する前日にも吐き気と下痢があり、開業医を受診したが、検査値に異常があったため病院を紹介された。入院時、発熱、悪寒、外傷、激しい運動は認めなかった。自己免疫疾患や筋骨格系疾患の家族歴はなかった。患者はアロプリノール300mg/日、エゼチミブ10mg/日、ゲムフィブロジル600mg/日3回、ロスバスタチン40mg/日、ペリンドプリル10mg/日、ジルチアゼムリタード200mg/日を使用していた。この数年間、薬の変更はなかった。
エゼチミブ（英語: Ezetimibe）は、小腸からのコレステロール吸収を抑制し、血中コレステロール値を低下させる医薬品である。他のコレステロール低下薬に不忍容の場合に単剤で用いられるほか、スタチン単剤でのコントロールが悪い場合に併用される。商品名ゼチーア錠 (Zetia Tablets)。
ゲムフィブロジルはフィブラート系薬剤に属する医薬品であり、その作用機序は脂肪細胞の脂質の分解を減少させることによって効果がある
ゲムフィブロジルはスタチンとの併用で重篤な横紋筋融解症を引き起こすとのことで日本では未承認となっている薬です
ロスバスタチン（Rosuvastatin）は、塩野義製薬が創成した医薬品である。脂質異常症の治療薬で、日本ではアストラゼネカとの併売、他国ではアストラゼネカが販売している。商品名クレストール。
バイタルサインは正常で、血圧124/57mmHg、心拍数72/分、体温37.0℃、呼吸飽和度100％であった。身体所見も正常であった。
血液検査で最も重要な結果は、C反応性蛋白28.5mg/L、クレアチニン1209μmol/L、尿素37mmol/L、アラニンアミノトランスフェラーゼ334UI/L、クレアチンキナーゼ（CK）90,373U/L、高感度心筋トロポニンT 450pg/mLであった。その他の結果は表1に示す。尿検査は入院時無尿のためできなかった。鼻咽頭ぬぐい液ポリメラーゼ連鎖反応検査では、SARS-CoV-2だけでなく、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルスも陰性であった。心電図、心エコー、腹部超音波検査、胸部と腹部のコンピューター断層撮影検査では異常はみられなかった。
これらのデータから、患者は横紋筋融解症による無尿性急性腎障害と診断され、集中治療室に入院し、持続的静脈血液濾過透析を受けた。投薬はすべて中止された。入院と同時に、自己免疫血清学的検査とウイルス血清学的検査が行われた。その後数日間、患者のCK値は非常にゆっくりと低下したが、自己免疫血清検査の結果はまだわかっていなかった。そのため、筋電図検査と筋生検が行われ、その後メチルプレドニゾロンが投与された。筋電図画像は、筋炎または急性壊死性ミオパチーを示唆するものであったが、生検では、異所性壊死性ミオパチーの可能性と一致する壊死性筋線維が認められ、自己免疫性筋炎の徴候は認められなかった。
11日後、患者は血行動態が安定したため、間欠的血液透析に変更した。筋肉痛と筋力低下は持続したが、CK値は10日でほぼ正常値に戻った（図1）。13日後、尿量は徐々に回復し、尿中クレアチニン排泄量が増加したため、血液透析を中止した。抗HMGCR抗体を含む自己免疫血清学的検査とウイルス血清学的検査はすべて陰性であった。重度の筋力低下が持続し、歩行はおろか足を上げることさえできないため、患者はリハビリテーションクリニックに退院した。患者は入院から43日後に完治した。
Discussion
BNT162b2ワクチンとmRNA-1273ワクチンの第2/3相臨床試験では、一般的に2～3日しか続かない筋肉痛が有害事象として示されているが、横紋筋融解症は報告されていない。我々の知る限り、ワクチン接種後に血清CK値は系統的に測定されていない。したがって、mRNA COVID-19ワクチン接種後にCK値が上昇する可能性は否定できない。その点で、mRNA COVID-19ワクチン接種後の横紋筋融解症を記載した症例報告が限られていることは参考になる。
横紋筋融解症は、インフルエンザや破傷風・ジフテリア・百日咳混合ワクチンなど、他のワクチンの有害事象として報告されている(9、10)。個々の患者の症例におけるワクチン接種が横紋筋融解症になる理由を説明するために、いくつかのメカニズムが報告されている。まず、Schoenfeldらは、横紋筋融解症はアジュバントによって誘発される自己免疫反応によって引き起こされるのではないかと推測している。このアジュバントによるいわゆる自己免疫性炎症症候群は、筋炎を引き起こし、最終的には横紋筋融解症を引き起こす。しかし、mRNAワクチンにはそのようなアジュバントは含まれていないため、この現象で我々の患者が横紋筋融解症を発症した理由を説明することはできない。第二に、Vojdaniらは、SARS-CoV-2スパイク蛋白とF-アクチンの間に相同性があり、相互認識が可能であることを示した。
この分子模倣は、COVID-19ワクチン接種後の標的外免疫攻撃につながる可能性がある。(12). われわれの患者の筋生検では自己免疫反応の徴候はみられず、ステロイドの投与開始にも明確な反応はみられなかった。したがって、第三の、より可能性の高い説明としては、薬物そのものが特異的な薬物反応を引き起こすことはないが、ストレスや損傷を受けた細胞によって生成される危険信号が加わった場合にのみ起こりうるという、いわゆる「危険仮説」が考えられる。高用量スタチンの使用は横紋筋融解症の独立した危険因子である。この有害事象は、ほとんどの場合、これらの薬剤の使用開始直後に発生する。ゲムフィブロジルもまた、特にスタチンを使用している患者において、ミオパシーを誘発する独立した危険因子である。我々の患者は、高トリグリセリド血症が持続したため、これら2種類の薬剤を数年間併用していた。COVID-19ワクチンを接種するまでは、有害事象を経験したことはなかった。我々は、この患者の場合、mRNAワクチンによって引き起こされた筋肉の異常が、おそらくそれだけでは通常軽度であるにもかかわらず、脂質低下薬に対する特異的な有害事象を引き起こしたのだろうと考えている。
この患者の症例を踏まえて、100人の腎移植レシピエントにmRNA-1273 COVID-19ワクチンを3回目または4回目に接種した前向き研究でCK値を測定した。
CK値はワクチン接種前と接種7日後および28日後に測定された。7日目に、5人の参加者が200UI/L以上のCK値を示し、2人の参加者は約2000UI/LのCK値を示した。この5人のうち3人はスタチンを使用していた。これらのデータは観察的なものであり、比較的少数の被験者に関するものであるため、確固とした結論を導き出すことはできない。しかし、これらのデータは、安全性の問題として横紋筋融解症を調査するために、より大規模な前向き対照試験でCOVID-19ワクチン接種後のCK値を測定することが示唆される。
結論として、この患者の症例と文献のデータを考慮すると、mRNA COVID-19ワクチン接種後の横紋筋融解症は、高用量スタチン製剤、特にフィブラート系薬剤を併用している患者において、まれではあるが重要な有害事象であると考えられる。このような患者には、ワクチン接種後に筋肉の訴えが続く場合には医師の診察を受けるよう警告すべきである。
まずはコレステロール低下薬を３剤も併用していたということに驚きです。その上にmRNAを摂取したことで急速に横紋筋融解症から腎不全を引き起こした症例です。非常に興味深い症例ですね。
そもそもmRNAもコレステロール低下薬もなんの役にも立たないものですから・・・・・・
ちなみに小林製薬の紅麹で腎機能障害をきたすという報道は、今のところ機序も不明ですし因果関係も証明されていません。
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