病原体を超えて：宿主生理学における内因性レトロウイルスの興味深い遺伝的遺産

2024年4月9日 16:15

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フロント Cell. Infect. 2024年04月09日
分子ウイルス病原体学分野
第14巻 - 2024年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1379962
この論文は次の研究テーマの一部です
健康および疾患におけるヒト内在性レトロウイルスの進化、特性および役割

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病原体を超えて：宿主生理学における内因性レトロウイルスの興味深い遺伝的遺産

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Bruno Luiz Miranda Guedes1† Samuel Nascimento Santos2 Giovanna Francisco Correa1 Ariane Nardy2 Luiz Henrique da Silva Nali2 Andre Luis Lacerda Bachi2 Camila Malta Romano1,3*1
1ブラジル、サンパウロ、サンパウロ大学医学部熱帯医学研究所
2UNISA研究センター、サント・アマロ大学保健科学大学院、ブラジル、サンパウロ
3ブラジル、サンパウロ、サンパウロ大学医学部、HCFMUSPクリニック病院
ウイルスが生命の進化に重要な役割を果たしたという考え方は、新しい概念ではない。しかし、最近の知見によれば、この認識はさらに広範なものであり、宿主の進化にウイルスが現在進行形で影響を与えていることを強調している。内在性レトロウイルス（ERV）は、脊椎動物の進化の過程で獲得された古代のウイルス感染のゲノム上の残骸と考えられている。外来性レトロウイルスは、かつて宿主の生殖系列細胞に感染し、最終的にそれぞれのプロウイルスが永続的に内在化した。ERVのコロニー化の成功は、ヒトゲノムの8％を占めることからも明らかである。新たなゲノム研究は、内在性レトロウイルスが単なる過去の感染の名残りではなく、むしろ宿主の遺伝的調節において、完全には解明されていないものの、付随的な役割を果たしていることを示している。この総説では、宿主の遺伝学的制御における内在性レトロウイルスの重要な役割を支持するいくつかの証拠を紹介する。細胞分化と多能性の間の正確で組織化された活動から、老化と細胞老化への貢献まで、主要な生理学的過程におけるヒトERV (HERVs)の関与を探る。さらに、保存されている大量のウイルス遺伝物質を保持することに関連するコストについても議論する。

1 背景
ウイルスは伝統的に、あらゆる生物に感染する寄生性病原体として知られている。しかし、遺伝子配列決定の登場により、ウイルスはより良い状況に置かれるようになってきた。特にレトロウイルスは、そのRNAゲノムを宿主ゲノムに組み込むための必須遺伝子をすべて含んでいる。統合後、レトロウイルスの遺伝子座はプロウイルスと名付けられ、レトロウイルスタンパク質を発現するか、新しいレトロウイルスゲノム合成の鋳型となる（Nisole and Saïb, 2004）。通常、レトロウイルスは体細胞に感染するが、生殖細胞が感染した場合、プロウイルスはその後の世代に伝達される可能性がある。ヒトとその霊長類の祖先を含む脊椎動物の世代を超えて、レトロウイルス感染の連続的な波が私たちの生殖細胞にプロウイルスを導入し、今日、それらはヒト内在性レトロウイルス（HERVs）として知られている（Nisole and Saïb, 2004; Jern and Coffin, 2008）。

古典的なレトロウイルスと同様に、ERVのゲノム構造は、2つのロングターミナルリピート（LTR）に挟まれたgag、pro-pol、エンベロープ遺伝子から構成されている。いくつかのERVファミリーは祖先宿主の生殖細胞内に組み込まれ、活発な複製とレトロポジションによって増殖し、現在ではヒトゲノムの〜8％を占めている（Nurkら、2022年）。一部のHERV（ヒトERV）は転写活性を示すが、ヒトゲノムのレトロウイルス配列の大部分は、突然変異や連続的な挿入および／または欠失と組換えによって損なわれている（Bannert and Kurth, 2006; Vargiu et al.）これは、宿主ゲノムに対する積極的なレトロトランスポジションの有害な影響の結果であると考えられ、その結果、ERV遺伝子座の約85-90%がソロLTRで表現されている。実際、ほとんどのHERVは無傷のオープンリーディングフレームを欠いており、自律的に複製するHERVは同定されていない。その結果、HERVは一般的に機能しないと考えられている（Vargiu et al.）しかしながら、この総説で後述するように、特定のHERV遺伝子やそのLTRは活性状態で持続し、宿主の遺伝的ネットワークで役割を果たしている（Jern and Coffin, 2008）。

ウイルスの分類に関する国際委員会（ICTV）は、外来性レトロウイルスとの類似性と系統学的関係によってERVを分類している。クラスI ERVはガンマレトロウイルスやイプシロンレトロウイルスと、クラスII ERVはアルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、デルタレトロウイルス、レンチウイルスと、クラスIII ERVは泡沫状ウイルスやERV-Lと近い。

伝統的に、HERVファミリーの名前は、逆転写の過程でプライマー結合部位(PBS)に結合するヒトtRNAのアミノ酸の特定のタイプに基づいて、文字で表記されてきた。例えば、リジンtRNAを利用するHERVエレメントはHERV-Kと名付けられた。また、特定のアミノ酸モチーフに関して散発的に命名されたグループもある（例えば、HERV-FRD）。しかしながら、現代のHERVの分類学的分類は、保存されたpol遺伝子の系統学的アプローチ、あるいは場合によってはLTRに基づいている(Jern et al., 2005)。

ヒトゲノムでは、HERVは717.7個以上のエレメントからなり、30のファミリーに分類されている。最も大きなファミリーはHERV-Hで、新世界サルと旧世界サルの分岐前に霊長類ゲノムに組み込まれた(de Parseval et al., 2001)。HERV-Hは、およそ1000のエレメント（完全かそれに近いもの）を持ち、さらに多くのsolo-LTRを持つ（Guliyev et al.、2013）。

HERV-Kファミリーは、旧世界の霊長類のゲノムに最も最近組み込まれたものである。それはまた非常に大きく、霊長類の祖先ゲノムに少なくとも11の独立した導入がある。HERV-Kファミリー内のエレメントは、マウス乳腺腫瘍ウイルスとの配列類似性に基づいて分類されており、ヒトMMTV-likeからHML-(1〜11)と名付けられた(Subramanian et al., 2011)。その中で、HML-2サブファミリーは最も新しく、最も保存状態の良いサブファミリーであり、89の完全なエレメントと〜1000のソロLTRを持つ。HMLエレメントに関する研究のほとんどはHML-2に焦点をあてているが、興味深いことに、HML-2はヒトゲノム中にいくつかの多型部位を持ち、進化のごく最近まで転写活性を保っていた（Belshaw et al.）

HERV-Wもまた、新世界と旧世界の霊長類の分岐後に宿主ゲノムに組み込まれたが、HERV-Kと比較して、我々のゲノムに残った完全なプロウイルス（LTR-gag-pro-pol-env-LTR）は少なかった（Tristem, 2000; Grandi et al.）

HERV-WはそのLTRによってサブグループ1とサブグループ2に分類され、このファミリーの213エレメントのほぼ70%がサブグループ1に属している（Grandi et al.） HERV-Wもまた極めて活動的なファミリーであり、最もよく知られている例は、染色体7q21.1に配置された機能的エンベロープ遺伝子である。細胞-細胞融合タンパク質であるSyncytin-1は、ERVWE-1としても知られるこのレトロウイルス遺伝子によってコードされており、宿主ゲノムによって共役され、妊娠中の絨毛細胞形成時に活発に発現する（Miら、2000；Grandiら、2016）。

最近のエピゲノム研究により、ERVは細胞型特異的制御エレメントの予想外の重要な供給源であることが明らかになってきた。これらにはプロモーター、エンハンサー、クロマチン境界要素、制御RNAが含まれる。膨大な数のプロウイルスとソロLTRのうち、約32万個が活性のある転写結合部位を保持しているようであり、家畜化の過程で様々な宿主遺伝子の制御に関与していることを示唆している（Garazha et al.）ほとんどのエレメントは、メチル化やヒストン修飾などのプロセス下では転写的に不活性なままであるが（Groh and Schotta, 2017）、いくつかのエレメントは、ホルモン、細胞内補因子、加齢に伴うプロセス、エピジェネティック薬剤、放射線、化学物質、さらには外因性ウイルスなど、複数の環境因子や内在性因子によって再活性化される可能性がある（Nellåker et al、 2006; Contreras-Galindo et al., 2007b; Vincendeau et al., 2015; Geis and Goff, 2020; Hurme and Pawelec, 2021）。

HERVが有名になったのは、主に疾患への関与が疑われたからである（図1参照）。当初、精巣腫瘍細胞や多発性硬化症患者においてレトロウイルス粒子が観察された（Bronsonら、1979；Perronら、1997）。事実、HERVと多発性硬化症の病因との関連は、最も徹底的に研究された関連性の一つとして際立っている。提唱されている理論の一つは、HERV-W/エンベロープとミエリンタンパク質間の分子模倣が、ミエリンに対する非特異的反応を引き起こし（Olival et al. 過去数十年にわたり、HERV由来の転写産物、タンパク質、ならびに抗HERV抗体、様々な病的状態におけるウイルス粒子の検出により、HERVは悪名高いものとなった（Contreras-Galindoら、2007b；Perzovaら、2013；Volkman and Stetson、2014；Horssenら、2016）。

図1
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図1 主なHERVファミリーと関連する疾患・障害（DD）との関わりを調べた研究のヒートマップ。ヒートマップは、主なHERVファミリーと関連疾患との関連を調査している公開研究の数（1979-2023）を示している。濃い色は発表論文数が多いことを表し、薄い色は発表論文数が少ないことを示している。この色は、HERV活性と疾患との間の正の相関を必ずしも反映しているわけではない。補足ファイル1には、この図を作成するために使用した論文のリストが含まれている。2023年10月までに発表された癌/HERVに関するデータは、CancerHERVdb（https://erikstricker.shinyapps.io/cancerHERVdb/）から検索した。脚注。(*) ヒト内在性レトロウイルスの主題を含む研究が10件未満の疾患。HAND- HIV関連神経認知障害。COVID-19 - コロナウイルス疾患2019。

しかし、HERVが多くの病理学的過程に関与しているにもかかわらず、我々のゲノムにはヒト遺伝子の20倍近くのレトロウイルス配列があるというのはパラドックスのようである。図2は、HERVd (Paces, 2004)に従って各染色体にマッピングされたLTR-エレメント（プロウイルスとLTR）の数と染色体のサイズを示している。染色体サイズごとの組み込みの比率は推定していないが、Y染色体と19番染色体について繰り返し観察されたように、いくつかの顕著な例外を除いて、HERVは染色体中に均等に分散しているようである（Kim et al.）一般に、GC-content、遺伝子の豊富さ、組換え率は、各染色体におけるHERVの密度と相関している(Katzourakis et al., 2007)。しかし、単独LTRや完全エレメントの最終的な固定化は、最終的には近傍の遺伝子への影響に依存する。

図2
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図2 ヒト染色体あたりのHERVの数。このグラフは、各ヒト染色体の大きさをMbで示し（左軸）、染色体当たりのHERV挿入数（部分および完全）を示している（右軸）。レトロウイルスの統合データはHERVdから得た。

ヒトにおけるいくつかの遺伝子の発現を促進または増強するLTRの重要な貢献について、いくつかの研究が光を当ててきた。特に遺伝子の近くに組み込まれたLTRは、強力な精製選択によって証明されているように、制御エレメントとして再利用されているようである(Lowe et al., 2007)。従って、これらのエレメントの多くが進化の過程で利用され、今日、正常なヒトの生理学において建設的な役割を果たしていることが明らかになっている（表1）。

表1
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表1 HERVファミリーと宿主遺伝事象。

宿主のホメオスタシスを制御する上で、HERVが極めて重要な役割を果たしていることが分かってきた。この総説では、胚発生、炎症、老化と同様に、いくつかの重要な出来事におけるHERVの関与を探る。また、これらのエレメントの調節異常が癌、神経変性、自己免疫疾患とどのように関連しているかも議論する。最後に、外因性ウイルス感染に応答したHERVの再活性化をめぐるある論争的な知見について述べる。

2 胚形成と多能性におけるHERV
多くの遺伝子が多能性に寄与している一方で、トランスポーザブルエレメント、特に内在性レトロウイルスが多能性遺伝子のネットワークに関与していることが、蓄積された証拠によって証明されている。ERV発現の綿密な制御は、特にメチル化とヒストン修飾を通じて、胚発生中に複雑に管理されている（Groh and Schotta, 2017）。しかし、エピジェネティックなリセットが起こり、DNAとヒストンのメチル化状態が一時的に変化する機会が2回ある：受精後と配偶子形成期である（Voon and Gibbons, 2016）。これらのグローバルな脱メチル化の時期は、転写抑制が解除されるため、HERVの広範な活動を促進する。しかしながら、HERV発現はランダムでも制御されていないわけでもない。特定のファミリーや個々のエレメントの過剰発現と活性低下を交互に繰り返す、高度に組織化された制御は、胚発生期におけるHERVの非常に特異的な役割を示唆している（Göke et al.）

発生段階において、接合体の両親ゲノムは、終末分化状態から全能性状態への移行を達成するために再プログラムされなければならない。胚発生は、母体から接合体への移行（MZT）と呼ばれるプロセスにおいて、胚発生の初期段階における卵子から胚への移行から制御される（Vastenhouw et al.） MZTの間、母体の構成要素は分解され、接合体ゲノムの活性化（ZGA）にスペースを与える。ZGAは受精後徐々に起こり、胚発生中の細胞切断の初期段階における重要なステップである。DUXはヒトとマウスに共通する転写因子ファミリーである。マウスのDuxとヒトのそのオルソログであるDUX4は、内在性レトロウイルスを含むいくつかの遺伝子をZGAの間に活性化する。マウスモデルでは、MuERV-Lはこの段階で活性化され、ヒトのHERV-Lでも観察されるように、全mRNAの最大3％を占める（Macfarlanら、2012；Hendricksonら、2017）。

蓄積されたデータは、K、W、L、Hファミリーのメンバーを含む一般的なHERVが、ヒト幹細胞のアイデンティティと胚発生に関与していることを示している（Macfarlanら、2012；Gökeら、2015；Hendricksonら、2017；Vastenhouwら、2019）。加えて、HERVは異なる発生段階に特異的な発現パターンを示し、系統特異性に関連することが実証されているか、予測されている。

Gokeら、2015年（Göke et al.、2015年）は、初期胚で段階特異的発現を示すLTRファミリーが、必ずしも成体で活性を示すとは限らないことを同定した。彼らは、初期胚発生期におけるHERVまたはHERV由来のプロモーターのタイムラインを追跡することができた。LTR3BとLTR14Bは卵子から4細胞まで活性であり、次いでLTR12C（接合体から8細胞まで）、HERV-Lと共に8細胞期で発現するMLT2A1とTHE1A、そしてHERV-Kに関連するLTR5_Hsは、臼芽体期でより活性である。胚盤胞期には、HERV-H由来のLTR7とLTR7Yが活性化のピークに達する(Göke et al., 2015)。決定的に重要なことは、プロモーター領域から転写が開始されるエレメントはわずかであり、ERV由来の転写産物の大部分は、実際にそれ自身のLTRによって産生され、制御されていることを示している。

HERV-Hは、胚発生段階において最も活性の高いレトロウイルスファミリーの一つであり、ヒト胚性幹細胞（hESC）における全RNA転写産物の2％を占め、したがってヒト細胞における多能性の正確なマーカーとなる（Santoni et al.）この活性は、複数の多能性転写因子（TF）によって活性化されうる、よく保存されたLTR（LTR7/HERV-H）によるものである可能性が非常に高い（Dunn et al.）高発現LTR7の約80％は、OCT3/4、SOX-2、NANOGなどの多能性に関連する主要なTF結合部位を保有している（Ohnuki et al.）

HERV-Hには、機能的エンハンサー、スーパーエンハンサー、代替プロモーターの保有、長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）の合成など、分化と多能性におけるいくつかの役割が割り当てられている（Luら、2014；Gökeら、2015）。HERV-H転写産物の10%がlncRNAであると推定されている（Kannan et al.）ロング・ノンコーディングRNAは、いくつかの機能を示す200ヌクレオチドより長いRNAのクラスである。最近の証拠によると、lncRNAは、幹細胞の多能性と特定の系列コミットメントのエピジェネティックな制御因子としての基本的な役割を担っていることも指摘されている（Mercer et al.）

ヒト胚性幹細胞(hESC)のホメオスタシスに対するいくつかの調節作用はノックダウン実験によって確認され、HERV-HをサイレンシングするとhESCの多能性が失われ、体細胞の人工多能性幹細胞(iPSC)への初期化が損なわれた(Lu et al., 2014; Wang et al., 2014)。さらに最近、hESCにおけるほとんど全てのHERV-H転写産物は、最も若いHERV-Hサブファミリー（10-14Mya）の一つであるLTR7upに属することが証明された（Carterら、2022）。

HERV-K mRNAとタンパク質は、典型的なヒトの胚発生の間にも検出される。HERV-Kの転写は、そのアクセサリーであるRecタンパク質と共に8細胞期から始まり、着床前胚の上胚葉細胞を経て胚性幹細胞が形成されるまで続き、そこでHERV-K mRNAの産生は停止する。驚くべきことに、ヒト胚盤胞期におけるHERV-Kの重要性は、HERV-Kからのカプシドタンパク質（gag）の検出とクラス-IIレトロウイルス粒子に似たウイルス様粒子の存在によって示される（Growら、2015）。その後、HERV-Kエンベロープの発現は胎盤組織で再び検出され、より具体的には絨毛性細胞栄養芽細胞(VT)と絨毛外細胞栄養芽細胞(EVT)細胞で検出される(Kämmerer et al., 2011)が、Syncytinタンパク質のみが検出される合胞体栄養芽細胞では検出されない。

栄養芽細胞におけるHERV-W由来のタンパク質であるSyncytin-1の発現は（HERV-FRDまたはSyncytin-2と並んで、さらに古い内因性レトロウイルスの共役である）、細胞-細胞融合に不可欠であり、妊娠初期の間、合胞体栄養芽細胞の形成を促進する（Miら、2000）。絨毛芽細胞組織は、胎盤の浸潤性の発達と、胎児と母体の境界面における胎児の免疫拒絶反応の防止に不可欠である。免疫局在研究によると、Syncytin-1の発現は胚の着床の前提条件である（Nooraliら、2009；Soygur and Moore、2016）。このタンパク質の融合促進的な役割から、シンシチン-1は受精にも関与していると考えられており、受精卵がシンシチン-1受容体SLC1A5を発現しているのに対し、精子細胞は細胞表面にシンシチン-1を発現していることから、受精卵の融合に寄与していると考えられる（Soygur and Sati, 2016）。

3 炎症、細胞老化、HERVs
炎症は、宿主を保護するだけでなく、損傷細胞、病原体、放射線照射、毒素などのいくつかの要因によって引き起こされる細胞/組織傷害の発生後に、組織の修復と回復を促進するために必要な、免疫細胞と非免疫細胞の両方を含む様々な細胞タイプの、重要で、初歩的で、進化的に保存された生物学的反応である（Chen et al.）

急性炎症中、過剰な炎症活性を抑制し、潜在的な害を軽減し、原因物質の排除を助けるためには、細胞および分子事象の相互作用が極めて重要である。そのため、急性炎症は脅威や傷害が解消されるまで持続し、その後は自然に沈静化する。コントロールできない急性炎症は、その解消が妨げられると慢性化し、様々な慢性炎症性疾患のリスクを高めることになる（Zhouら、2016；Chenら、2017；Furmanら、2019）。

inflammaging」という用語は2000年に造語され、加齢に伴う無菌的、全身的、慢性的、不顕性低悪性度炎症を特徴とする現象と訳されている（Fulopら、2018）。炎症は、高齢者によくみられる疾患のほとんど、特に慢性炎症性疾患の発症と進行に関与している可能性が高い（Fülöpら、2016；Franceschiら、2018）。加齢では性別に関係なく、環境因子や細胞の老化により慢性的な免疫活性化が起こり、炎症性疾患の一因となる（Bektasら、2017）。この加齢に関連した免疫機能障害は、炎症性メディエーターの血流への放出を引き起こし、活動性の疾患がない場合でも炎症性老化を特徴づける（Frasca and Blomberg, 2016）。IL-1β、IL-6、TNF-αなどのサイトカインの全身レベルの上昇は、炎症化を永続化させ、激化させるだけでなく、加齢関連疾患とも関連し、健康寿命に有害な影響を及ぼす（Franceschiら、2017；Fulopら、2018；Jiaら、2022；Fulopら、2023）。

現在のデータでは、加齢に伴う変化と慢性的な炎症促進状態の両方がHERVの活性化に影響を与えることが指摘されている（Morrisら、2019；Hurme and Pawelec、2021）。また逆に、HERVの再活性化は、老化関連疾患、特に神経変性疾患や自己免疫疾患の発症リスクを高める可能性がある（Compston and Coles, 2008; Mao et al.）これらの情報に基づけば、炎症とHERV発現の間の悪循環が、加齢関連疾患の臨床症状への好都合な土壌の引き金となり、またその持続者となりうることを示唆するのは妥当である。HERV-W産物は、Toll様受容体（TLR）、特にTLR4とCD14と係合し、サイトカイン（IL-1β、IL-6、TNF-α）の分泌を伴う炎症反応を引き起こし、加齢関連疾患につながる可能性があることが示された（Rollandら、2005；Rollandら、2006）。この "相互作用的ループ "において、TNF-αは、TNF-αレセプターシグナル伝達とそれに続くNF-kBの活性化を介して、HERVの異なるファミリーを転写活性化し、HERVの発現も促進し、老化関連疾患の発生率に影響を与える可能性がある（Johnstonら、2001；Mameliら、2007；Balestrieriら、2015）。

老化プロセスにおけるヒト内在性レトロウイルス（HERV）の関与を裏付けるように、寿命を通じて発現レベルの顕著な変化が見られる（Cardelli, 2018）。この発現パターンはまた、対象となる特定のHERVファミリーに依存している。例えば、乳幼児（1歳未満）におけるHERV-KとHERV-Wの発現は、一貫して存在するが、有意に上昇することはない（Nali et al. 注目すべきは、特にHERV-WファミリーのグローバルなHERV発現は、高齢者（60歳以上）でピークに達することである。逆に、HERV-Hは細胞分化と密接な関係があることで知られており、4歳までの小児で発現のピークに達する。その後、その発現は成人期を通じて基礎的なレベルにとどまり、60歳を過ぎると上昇に転じる（Balestrieriら、2015年）。

この時点で、HERV活性と老化関連疾患、特に神経変性疾患や自己免疫疾患の発症リスクとの間によく知られた関係があることを強調することが最も重要である（Compston and Coles, 2008; Mao et al.）興味深いことに、免疫反応、特に自然免疫に影響を及ぼすHERVの能力は、慢性炎症を助長する異常で増悪した炎症反応を促進するようである（Hurst and Magiorkinis, 2015）。

エピジェネティックな側面は、表現型の老化に関連した変化とその原因メカニズムにおいて重要な役割を果たし、細胞老化だけでなく、老化に関連した分泌表現型（SASP）の発達にも寄与している（Cardelli, 2018; Hurme and Pawelec, 2021）。老化した組織は一般的に老化細胞を蓄積し、増殖能と機能能を失い、アポトーシス抵抗性を示し、最終的に炎症を引き起こすSASP因子を産生する（Zhouら、2023）。老化細胞の除去が不十分になると、SASPを介して炎症性サイトカインが高発現し、全身性の炎症につながる。これらの影響は、加齢関連疾患の発症リスクを高める可能性がある（LeBrasseurら、2015年）。

提示された情報に基づくと、細胞老化は老化の主要な一因として浮上し、最近の研究ではこの文脈におけるHERVの役割を探求している。In vitro老化モデルでは、プロジェロイド症候群患者の早老化したヒト間葉系前駆細胞では、健康な細胞と比較して、レトロエレメント、特にHERV-K（HML-2）ファミリーの発現が増加していることが明らかになった。さらに、老化細胞培養上清において、HERV-K (HML-2) envタンパク質レベルの上昇が観察された。注目すべきことに、これらの産物を若い細胞に導入すると、エピジェネティックな制御が失われたためと思われるが、抗Env抗体で処理すると、この老化効果がブロックされた（Hurme and Pawelec, 2021; Liu et al.）この研究はまた、老化細胞の細胞質におけるHERV-K DNAの蓄積が自然免疫とSASPを活性化するが、その枯渇はSASPと免疫応答を減衰させることによって細胞老化を緩和できることを示した。逆に、若い細胞でのHERV活性化は、SASPによる免疫応答とサイトカイン分泌を誘導した（Liuら、2023）。これらの知見は、HERVが老化に直接影響を与えることを示唆しており、またこの興味深い影響は、細胞老化の広がりに関与する分子制御因子の、より広範で統一的な理解につながる可能性がある。

内在性レトロウイルスが宿主の遺伝子制御に与える影響は否定できない。しかし、これらのエレメントが保存されるようになったからといって、何の影響もないわけではない。前述のように、HERVの調節異常が腫瘍形成、炎症性疾患、神経変性疾患と関連する証拠が増えてきている。多発性硬化症は、内因性レトロウイルスの発現が徹底的に研究された疾患の一つとして浮かび上がってきた。エンベロープタンパク質の発現から生じる分子模倣や炎症誘因などの仮説は、広範な議論の対象となっている（Ramasamyら、2017；de Lucaら、2019）。しかし、HERVの発現に関してあまり調査されていない他の疾患も、これらのエレメントの調節異常との関連を示しているようである。

細胞老化は、幼少期の癌に対する初期防御であったが、現在では、腫瘍原性のような後期における老化形質や加齢関連疾患の発症に寄与する基本的な老化プロセスと考えられている。また、HERVがどの程度悪性腫瘍に関与しているのかも議論の分かれるところである。

4 悪性腫瘍における内在性レトロウイルス
HERVと癌発生を関連付ける最初の研究は、癌細胞内の逆転写酵素(RT)活性とウイルス粒子の存在が最初に報告された1970年代初頭にさかのぼる(Wang Y. et al., 1995; Feller and Chopra, 1968; Sarngadharan et al., 1972)。さらに、ヒト乳がん細胞が、マウスの乳腺新生物の主要な病因である、よく知られたマウス乳腺腫瘍ウイルス（MMTV）RNA（Sarngadharanら、1972）と非常によく似たRNAを発現していることが発見された。これらの独立した発見にもかかわらず、その時点ではヒト癌の実際の候補ウイルスは定義されていなかった。数年後、小野ら(1986)(Ono et al., 1986)が、スーパーファミリーHERV-Kに由来する、後にヒトMMTV様ウイルス(HML-1-10)(Franklin et al., 1988)と命名された完全な内在性レトロウイルス配列を記載し、配列決定した時、このレトロエレメントと癌との関連を試みる研究が始まった。

独立した研究ラインでは、奇形癌細胞株（Tera-1）の電子顕微鏡分析で、細胞から出芽するレトロウイルス様粒子を発見し、これを「ヒト奇形癌由来ウイルス（HTDV）」と命名した。しかし、研究者たちは新鮮な細胞を用いてもウイルスを分離することができず、この粒子は非感染性であることを示唆した（Bronsonら、1979；Löwerら、1984）。数年後、抗HERV-Kgag抗体によるウェスタンブロット法によって、HTDVがまさに今述べたHERV-Kであることが証明された（Bollerら、1993）。

その後、HERV-Kと癌に関する研究は強化され、メラノーマ、白血病、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍など、多くの他のタイプの癌もKファミリーと関連づけられた（図1）（Brodskyら、1993；Sauterら、1995；Büscherら、2005；Mancaら、2022）。この研究は、mRNAの測定と進行のためのバイオマーカーとしてのHERV-K転写物の定量化の有用性（Contreras-Galindoら、2008年）から、抗体抗HERVsの検出と悪性化のメカニズム及び潜在的な介入（Liら、2022年；Mancaら、2022年；Zanrèら、2024年）にまで及んでいる。HERV-Kは癌研究において未だに最も研究されているHERVであるが（図1）、他のファミリーも同様に腫瘍形成に関与している。大腸癌（CRC）は世界的に最も罹患率の高い癌の一つであり、多くのアメリカやヨーロッパの国々では5年生存率が70％以下と著しく低いことが特徴である。過去10年間、HERVエレメントがCRCに与える影響、特にHERV-Hが関与する影響にますます注目が集まっている。2015年、研究者らはCRC患者におけるHERV-Hのgag、pol、env RNAレベルの有意な上昇を検出し、染色体Xp22.3と20p11.23上のHERV-H遺伝子座が最も活性が高いことを明らかにした（Pérot et al.）同じ研究で、HERV-H発現レベルとリンパ節浸潤との相関が確認された。より最近の研究では、大腸癌におけるHERV-H LTR-association protein 2（HHLA2）と臨床病理学的特徴との関連を調べることを目的とした。著者らは、HHLA2の発現が、隣接組織や正常組織と比較して、CRC組織で有意に上昇していることを見出した。その発現レベルは、腫瘍の深部浸潤、リンパ節転移、進行した臨床病期、および生存率の低下と強く相関していた。決定的なことは、CRC細胞でHHLA2をサイレンシングすると、腫瘍の増殖、遊走、浸潤が有意に阻害されたことから、HERV-HがCRC治療における薬剤開発の有望なターゲットであることが指摘されたことである(Wang H. et al., 2024)。

CancerHERVdb(Strickerら、2023a)を通してアクセス可能な研究とデータの集大成によれば、HERVの発現はランダムではなく、高度に調整されたパターンを示すことが明らかである。このことは、発現が単に細胞形質転換後のエピジェネティックな変化の結果ではなく、むしろHERVの制御が悪性腫瘍や増殖と複雑に関連している可能性があることを示している。頭頸部癌と隣接する正常組織のレトロトランススクリプトーム解析により、異なるファミリーからの1078個のHERVが、腫瘍と健常組織との間で異なる発現パターンを示すことが明らかになった。それらのほとんどはHERV-Hファミリーに属し、腫瘍組織でのみ過剰発現していたが（Kolbeら、2020）、最も活性の高いファミリーであるHERV-Kは、この研究ではこのタイプの癌とは関連していなかった。

メカニズム発癌におけるHERVの正確な役割についてはまだ結論が出ていないが、様々な機能が提案されている。これらにはノンコーディングRNA、シグナル伝達タンパク質、転写調節因子として働くことが含まれる。HERV-Kとして内因性ベタレトロウイルス、またはHERV-Lとしてスプマレトロウイルスは、recとnp9（HERV-K）、またはtas/bel1とbet（HERV-L）のような付加的スプライシング遺伝子をコードしている（Strickerら、2023b）。特に、2つのHERV-K由来タンパク質は、腫瘍形成に関与する可能性について広く研究されてきた。どちらも前骨髄球性白血病ジンクフィンガータンパク質(PLZF)腫瘍抑制因子と相互作用することが知られており、PLZFによるc-myc癌原遺伝子の転写抑制を破壊し、それによって細胞増殖を刺激する(Denne et al., 2007)。Np9はまた、細胞核内のp53に対するMDM2ユビキチンリガーゼ活性を破壊し、p53レベルの上昇をもたらすことも判明している（Heineら、2015年）。

その他のメカニズムとしては、LTRまたはその制御エレメントが関与して、近傍のがん遺伝子の発現を促進することが挙げられる。包括的なゲノムワイド解析により、CTCF、TP53、Sox2、ESR1などの転写因子の結合部位が、様々なHERV LTR内に濃縮されていることが明らかになった（Bourque et al.） Wangたちはまた、p53結合部位を含むHERV-LTRは、p53に関連する下流遺伝子の活性化を促進することができると報告している(Wang et al., 2007)。異なる乳癌サンプル間でのHERV-Kの異常な活性化発現に基づき、Liangら(2024) (Liu et al., 2023)は、91のHERV-K遺伝子座とその近傍遺伝子を分析し、腫瘍微小環境(TME)への影響を調査した。HERVに近接する宿主遺伝子の中で、乳癌の予後不良に関連する重要な遺伝子がいくつか出現した。これらの遺伝子は、免疫関連経路において機能的に濃縮されており、TMEの免疫細胞浸潤を調節することによって乳癌の発生に影響を与える可能性があった。

5 神経炎症性疾患におけるHERV-概説
HERVと関連する可能性のある神経炎症性疾患の中で、多発性硬化症（MS）は過去数十年にわたって広範な研究の対象となってきた。我々のグループが以前、包括的な年代順のエビデンスに基づく総説で報告したように（Rangelら、2022年）、いくつかのエビデンスが、MSの病因におけるHERVの病因論的役割を強化するのに貢献した。MS患者は健常人よりも高いレベルのHERV発現を示すだけでなく（Perronら、1997；Olivalら、2013；Horssenら、2016）、HERV-W envタンパク質はすでにMSの活動性白質病変で検出されていた（Antonyら、2004；Perronら、2005）。さらに最近では、HERV-Wに加えて、他の様々なHERVファミリーもMS個体でアップレギュレートされていることが報告された（Nali et al.）にもかかわらず、MSの病因におけるHERVの推定上の役割は、Wファミリーでのみ証明された。Perronらは、HERV-W envタンパク質がヒト化マウスにおいてMSを誘導することができることを最初に報告し（Perronら、2013）、さらに最近では、HERV-W envタンパク質がグリア細胞の劣化を阻害する能力があることが示され、グリアの修復に影響を与える可能性があることが示された（Gruchotら、2023b）。

MSに加え、HERVは他の神経炎症性疾患にも関連しており、アルツハイマー病(AD)と筋萎縮性側索硬化症(ALS)は本総説で後述するが、パーキンソン病(PD)、双極性障害(BD)、統合失調症(SZ)、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)もHERV研究の対象である(図1参照)。これらの病態はそれぞれ異なる病理学的メカニズムで特徴づけられるが、いずれも神経炎症性要素を含んでいる（Goldsmithら、2016；Tanseyら、2022）。PDに関しては、その病因を通してのHERV発現の動態については限られた情報しか存在しないが、これまでの研究で、PD患者のゲノムにおける固定されていないHERV-K挿入の高い有病率が報告されており、この疾患におけるHERV-K分布の多型性を強調している(Wildschutte et al., 2016; Wallace et al., 2018)。

HERV-K、HERV-W、HERV-Hの発現レベルの増加は、BDとSZで観察されており、炎症性サイトカインの高濃度とHERV-W抗原血症との関連とともに、HERVによって媒介される炎症性調節の可能性を示唆している（Karlssonら、2001；Perronら、2012；Tamouzaら、2021）。注目すべきことに、HERV-W、LTR17、HERV-H、HERV-K10の転写プロファイルが、SZとBD患者の死後脳で同定されており（Frank et al. MSや他のよく研究されている疾患とは異なり、HERVとME/CFSの関係はあまり研究されていない。我々のグループは、中等度、重度のME/CFS症例におけるHERV-KとHERV-Wの発現を調査し、中等度CFS症例においてのみHERV-Kの発現が増加していることを報告した(Rodrigues et al., 2019)。免疫学的アプローチを用いた研究により、CFS患者の十二指腸生検におけるHERV-K gag、HERV-K18 env、HERV-FRD、HERV-Rタンパク質の存在が報告され(De Meirleir et al., 2013)、免疫反応性細胞表現型の分化の可能性が示唆され、形質細胞様樹状細胞における広範な抗HERV免疫反応性を含むユニークなシナリオが示された。最後に、線維筋痛症と慢性疲労という二つの異なる疾患でありながら、初期症状が混同される疾患間でレトロエレメントの活性を比較した包括的な研究が、両疾患で発現が異なるレトロエレメントをマッピングした。その結果、特定のHERVが各グループでアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションを示し、ME/CFSコホートでは有意なパターンが観察された。これらの相違は、免疫遺伝子発現の変動や患者の症状と相関しており、ME/CFS患者の亜型分類を支持し、この疾患における免疫学的障害の存在を確認した(Giménez-Orenga et al., 2023)。

6 神経変性疾患とヒト内在性レトロウイルス
6.1 筋萎縮性側索硬化症
運動ニューロン疾患としても知られる筋萎縮性側索硬化症は、脳と脊髄の運動ニューロンの消失を特徴とするまれで致死的な神経変性疾患である。発症率は主にヨーロッパ系住民でやや高く、10万人年あたり約2例で、典型的な生存期間は診断後3～5年である。ALSの発症率は年齢とともに上昇し、60～79歳で最も高い(Feldman et al., 2022)。筋萎縮性側索硬化症は異なる表現型を示し、肘関節発症と脊髄発症（頸椎、腰椎）が最も多く、それぞれ症例の約4分の1から3分の1を占める。ALSに関連する多くの遺伝子変異が同定されており、ALSの家族歴の有無にかかわらず影響を及ぼしている（Feldmanら、2022年）。大きな進歩にもかかわらず、多くの散発性ALS症例の病因は不明のままである。

ALSの病因にHERVが関与しているという最初の証拠（Douville et al.）それ以来、ALS患者の脳におけるレトロウイルス遺伝子の発現の上昇（最大3倍）、脳脊髄液（CSF）および神経細胞におけるHERV-K-envタンパク質の存在、患者の神経細胞外小胞（NEV）におけるHERV-K envタンパク質の存在、臨床状態の悪い患者ほど高濃度であること、ALS患者のCSFおよび血清におけるHERV-Kに対する抗体濃度の高さなどの知見が蓄積されてきた（Douville et al、 2011; Li et al., 2015; Arru et al., 2018; Li et al., 2022; Steiner et al., 2022）。しかし、ALS発症に対するHERV発現の意味は完全には理解されていない。

いくつかの仮説では、HERV-K-envが免疫応答を刺激し、IFN-γ、MIP-1α、TNF-αを含む炎症性サイトカインの産生を増加させる能力があると考えられている（Arruら、2021）。HERV-Kは、動物モデルにおいて、タンパク質の凝集と神経毒性を誘導し、in vivoで神経細胞の形態に著しい変化を引き起こすことが示されている(Li et al., 2022)。神経毒性とは別に、env遺伝子の中に隠されたHERV-Kがコードするタンパク質は、炎症反応中に発現し、炎症経路に影響を与える(Di Curzio et al., 2020)。

ALSの発症または病態におけるHERV発現の役割を考慮して、ALS患者においてアバカビル、ラミブジン、ドルテグラビルの抗レトロウイルス併用療法がHERV-K（HML-2）転写レベルに及ぼす影響を調べた。治療6ヵ月後、参加者のかなりの割合（82％）が、治療前と比較してHML-2発現量の減少を示した。注目すべきことに、特定の臨床転帰の進展にも違いが観察された（Goldら、2019；Garcia-Montojoら、2021）。この極めて重要な研究は、ALSの進行を抑制する可能性としての抗レトロウイルス療法の潜在的な有用性を示すだけでなく、ALSにおけるKファミリーのHERVの関与を裏付けるものである。

6.2 アルツハイマー病
最も一般的な加齢に伴う神経変性疾患であり、進行性の記憶喪失と認知機能障害を特徴とする。ADは運動機能の喪失と人格の変化を引き起こし、最終的に患者を死に至らしめる(Mattson, 2004)。病理組織学的に、ADはΑβアミロイド蛋白の凝集による細胞外の老人斑（SP）と細胞内の神経原線維のもつれ（NFT）によって特徴づけられる。1992年に提唱されたアミロイド仮説に基づいて、Aβはアルツハイマー病の発症と進行を引き起こす重要な因子と考えられている（Hardy and Higgins, 1992）。しかし、遺伝子、画像、生化学的データから蓄積された証拠は、Aβは病気の一部に過ぎず、もっと複雑な病因であることを示している。タウの沈着は灰白質の萎縮に先行し、ミスフォールディングしたタウがAD発症の主要因である可能性を示している（Vojtechovaら、2022年）。

多発性硬化症について広く記述されているように、いくつかのHERVファミリーも過剰発現しており、いくつかの活性遺伝子座がアルツハイマー病において同定されている（Nali et al.）注目すべきことに、最も活性の高いHERVは、しばしば免疫応答遺伝子の近くに位置しており、これらのレトロウイルスによる免疫系の潜在的な（誤った）制御を示唆している(Dawson et al., 2023)。HERV-K RNAがCNS（中枢神経系）傷害を誘発することができると仮定して、Dembnyら(2020)(Dembny et al., 2020)は、動物モデルにおいて、HERV-K RNAのサイレンシングが神経細胞を神経毒性から保護することを実証した。HERV-Kの阻害は、神経変性とミクログリアの活性化も防いだ(Dembny et al., 2020)。同じ研究で、著者らはアルツハイマー病患者の脳脊髄液（CSF）のほぼ90%にHERV-K転写物を検出した。転写物の配列を決定したところ、AD患者においてLTR5_Hs/HERV-Kの濃縮が確認され、非常に特異的なHERV-Kの活性化とADとの関連を示す新たな証拠が得られた。

6.3 プリオン病
上述したように、微小管結合タンパク質タウのようなタンパク質のミスフォールディングは、アルツハイマー病に代表される非常に蔓延している神経変性疾患と関連している。凝集を起こしやすいタンパク質の変異が家族性神経変性疾患のいくつかの症例を説明する一方で、プリオン病を含む自然発生的疾患の病因は不明のままである。プリオン病の病因は、散発性、遺伝性、プリオン汚染物質の感染による後天性に分類される（Prion Biology and Diseases, 2024）。ヒトのプリオン病の大部分は、散発性ではクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）に分類され、10-15％はプリオン蛋白遺伝子（PRNP）の変異に起因する。他のプリオン病と同様に、CJDは、PRNPのalternative foldedの蓄積、アミロイド斑、海綿状空胞化、アストロサイトの増殖、神経細胞の消失を特徴とする（Prion Biology and Diseases, 2024）。

プリオン病におけるERVの制御異常に関する研究は数多くある。最初の証拠は1999年にさかのぼり、スクレイピーの感染過程とMuLVの複製との関係がマウスモデルで示された（Lachmannら、1999年）。同じ系統で、活性型エコトロピックMuLVを発症する老化促進マウス系統（SAMP8）にスクレイピーを感染させると、MuLV力価が上昇することが後に証明された（Jeong et al.）これらの観察結果は、MuLV陽性の神経細胞の細胞質内に液胞が存在し、これらの神経細胞を取り囲む細胞外腔が溶解性の変化を示したことで裏付けられました。その後、ヒト以外の霊長類では、BSE（牛脳症海綿状）病原体に反応して、ガンマおよびベータ様ERVの調節異常がRNAとタンパク質の両レベルで検出された（Greenwood et al.）

ヒトでは、散発性クロイツフェルト・ヤコブ病患者の脳脊髄液（CSF）において、HERV-W、HERV-L、FRD、ERV-9の転写産物が正常対照CSFと比較して有意に増加していることが示された。さらに、認知症のようなCJDと類似の症状を示す他の神経変性疾患の患者と比較すると、散発性CJD患者の髄液中では、HERV-WとHERV-Lの発現率が顕著に高かった（Jeong et al.）

少し議論のあるところではあるが、プリオンの細胞間輸送は、内在性レトロウイルス粒子のヒッチハイクによって部分的に促進されるのではないかという仮説も提唱されている（Fevrierら、2004年）。この仮説は、PrPがレトロウイルスRNAや、Gagタンパク質を含むHIVの核タンパク質構造と相互作用するという観察結果から来ている(Gabus et al., 2001b; Gabus et al., 2001a)。さらに、スクレイピーやクロイツフェルト・ヤコブ病病原体に感染した神経芽腫細胞は、細胞内に25nmのウイルス様粒子を産生し、それはエクソソーム粒子（Fevrierら、2004）と共に、ミスフォールディングしたタンパク質の拡散を助けるであろう（Gabusら、2001b; Gabusら、2001a; Greenwoodら、2011）。

7 リウマチ性疾患におけるHERV
リウマチ性疾患は、加齢、あるいは少なくとも正常な加齢過程のエピジェネティックな調節障害とも関連している可能性のある疾患群である。

7.1 線維筋痛症
線維筋痛症は、全身に広がる痛みと痛覚過敏を特徴とする病因不明の複合疾患であり、個人のQOLを著しく損なう(Wolfe et al., 2011)。FM患者は、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）と重複した症状を示すが、現在では両者は異なる疾患として認識されている。しかし、炎症調節異常は両疾患に存在する（Strawbridgeら、2019；Yaoら、2023）。われわれが知る限り、FMとME/CSFにおけるHERVの推定的関与の理解のために行われた研究はわずかである。ある研究では、健常対照者と比較して、FM患者ではHERV-H、K、Wのレベルが増加していることを報告している。興味深いことに、彼らはHERV発現と炎症性サイトカインとの間に正の相関があることも報告しており（Ovejero et al. 本総説ですでに述べたように、より最近の研究（Giménez-Orengaら、2023年）は、FMとME/CSFにおけるHERV発現プロファイルを深く調査し、ME/CFSとFMの免疫細胞における家族特異的なHERV調節異常について記述しており、FM（22家族）と比較してME/CFS（66家族）ではHERV調節異常が亢進しており、ME/CFSとFMの生物学的区別を裏付けている。線維筋痛症は、変形性関節症（OA）や関節リウマチ（RA）のような他の慢性疼痛疾患と併発することもある。

7.2 変形性関節症
最も一般的な慢性関節関連疾患で、小・中・大関節を侵す。60歳以上の男性の10％、女性の13％が膝に罹患している(Jang et al., 2021)。最も古くから報告されている疾患の一つであるにもかかわらず、その病因は不明である。RAでは内因性レトロウイルスの発現がよく取り上げられているが（Rangelら、2022）、OAに関するデータはほとんど発表されていない。変形性関節症患者の軟骨と軟骨細胞における外因性レトロウイルス（主にヘルペスウイルス）と内因性レトロウイルスの検索において、内因性レトロウイルスの転写物、特にHERV-WE1とWE2が17人中15人で検出されたが、外因性ウイルスは検出されなかった。さらに興味深いことに、軟骨細胞培養においてレトロウイルス様粒子が観察された（Bendiksenら、2014年）。これと並行して、HERV-RファミリーのシングルコピーのプロウイルスであるERV-3のOAおよびRA患者における発現も調査され、OA患者においてのみ転写物が検出された（Nelson et al.、2010）。彼らは、このERVの発現が一般的には検出されないことから、このレトロエレメントがOAのバイオマーカーとして機能する可能性を示唆したが、これらの患者におけるその活性の実際の影響については、さらなる研究が必要であろう。

8 外来性ウイルスとHERV
フラビウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトT細胞リンパ向性ウイルス（HTLV）などのレトロウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）などのコロナウイルスなどの外因性ウイルスに感染すると、脳症、認知症、ギラン・バレット症候群、変性症候群などの極度の炎症症状や神経症状が現れることがある。興味深いことに、これらのウイルスが内在性レトロウイルスと相互作用し、その転写を増加させることを示す文献が数多く存在する。いくつかの研究では、この活性が全身性疾患の進行に関係することを強調している。残念ながら、これらの研究の中で、これらのウイルスによって引き起こされる神経学的症状におけるHERVの活性を強調しているものはほとんどない。

8.1 HIV-1
いくつかの研究は、HIVとHERV、特にHERV-K(HML2)の相互作用の可能性を研究しており、HIV-1またはそのタンパク質のみの存在下でHERV活性が増加することを示している。研究の大部分は、HERVのトランスアクチベーションイベントを検出することと、免疫反応がどのように影響されるかを理解することに焦点を当てていた。Contreras-Galindoは、HIV-1感染患者の血漿中のHERV-K（HML-2）ウイルスRNAについて繰り返し記述しており、時には驚くほど高い力価（10E10 RNA copies/mlまで）であった(Contreras-Galindo et al., 2006)。彼はまた、HERV-Kの発現は、抗レトロウイルス療法(ART)が抑制的な患者よりも非抑制的な患者の方が高く、HERV-K RNA力価の増加はしばしばHIV-1のリバウンドに先行することを示した。これらの所見に基づき、著者らはHERV-K量がHIV-1再活性化の有用な予測因子となりうると提唱した（Contreras-Galindoら、2007a）。In vitroの実験でも確認されているようである。

HIV-1感染細胞培養のマイクロアレイ解析では、HERV-Kだけでなく、HERV-T、ERV-9、HERV-Eについてもアップレギュレーションが認められた（Vincendeau et al.）同じ実験で、著者らは、HIV-1にde novo感染した細胞は、持続感染した細胞よりもHERV-K(HML-2)群のシグナルが強いことを示した。HIV-1のサブタイプがHERVのトランス活性化に異なる影響を与えるかどうかを評価する実験で、Liと共同研究者は、HIV-1 Bサブタイプ感染患者ではHERV-K gag領域の転写レベルの増加を見出したが、CRF01_AEとCRF07_BC組換え感染患者ではHERV-K pol領域の転写レベルが増加した(Li et al., 2021)。

HIVによるHERVの転写活性化は完全には明らかではないが、よりよく解明されたメカニズムとしては、HIV- Tatタンパク質が関与していると考えられる。Gonzalez-Hernandezらは、Tatが細胞転写因子NF-κBとNF-ATとの相互作用を通して、HERV-K、特にHML-2サブタイプの推定上のトランスアクチベーターであることを同定した(Gonzalez-Hernandezら、2012)。この活性は、26のプロウイルスが有意な発現を示したが、12はサイレンシングされたトランスクリプトーム解析で明らかなように、プロウイルスに異なる影響を引き起こし、TatとHML-2の間の複雑な相互作用を示した（Gonzalez-Hernandez et al.） Contreras-Galindoらは、TatがHERV-Kの活性化を補助するメカニズムを提案した。彼らは、いくつかのプロウイルス、特にセントロメア領域に位置するK111（HML-2）がTatの存在下で発現することを報告した（Contreras-Galindo et al.）このタンパク質は、ヒストンアセチラーゼを活性化することによって、ヘテロクロマチンからユークロマチンへの移行を促すので、Tatの役割は重要であるように思われる（Easley et al.）

しかしながら、HIV-1によって引き起こされるHERV活性の増加に関しては、研究間で一致した見解は得られていない。Karamitrosたちは、236人のHIV感染者の血漿を系統的に検査し、その全てがHERV-K発現陰性であったと報告した。著者らは、ゲノムDNA（gDNA）の混入の可能性を排除するために厳格なプロトコルを開発し、したがって、HERV-K転写産物を発見した研究に関する結果の食い違いは、主にこの理由によるものと考えている（Karamitros et al.）

ともあれ、HERVタンパク質は宿主の免疫応答を活性化する能力があるようである。いくつかのHERVは、HIV-1感染に対する細胞性および体液性免疫応答において重要な役割を果たしている可能性が示唆された。Contreras-Galindoら(2007)は、in vivoでHIV-1感染T細胞におけるHERV-K Gagタンパク質の発現を観察し、疾患発症に関与する可能性を示唆した。しかし、これと並行して、Garrisonは、HIV-1血清陽性患者が、HIVエピトープと類似の領域を共有するHERV抗原（HERV-L IQ10ペプチド）に対するT細胞反応も示すことを示した。著者らは、HERVを発現しているHIV-1感染細胞が、HERVに対してより強い免疫応答を引き起こすというメカニズムを提唱した。決定的なことは、HERVに対するT細胞応答のレベルは、この研究に参加したすべての人において、HIV-1血漿ウイルス量と逆相関があったことである(Garrison et al., 2007)。

細胞性応答に加えて、HIV感染はHERV活性を通じて液性応答も誘導する。Michaudら(2014)は、HERV-K Env mRNAがHIV-1に感染した細胞の表面および膜貫通領域に発現し、HERV-K Envタンパク質に対する抗体がそのような患者に存在することを示した。彼らはまた、エリート・コントローラーは非エリート・コントローラーに比べて抗HERV-K抗体価が高いことも報告している（Michaud et al.）

HIVとともに生きる人々（PLWH）は、HIV関連神経認知障害（HAND）として知られる認知、運動、気分の変化のスペクトルを発症する可能性がある。HANDには、無症候性神経認知障害（ANI）、軽度神経認知障害（MND）、HIV関連認知症（HAD）など、さまざまな神経認知障害が含まれる。HANDはPLWHの50％以上が罹患しており、このような障害を発症するリスクは加齢とともに高まる。HIVは神経細胞に直接感染するのではなく、マクロファージ、ミクログリア、アストロサイトなど神経系内のさまざまな細胞にウイルスが存在するため、中枢神経系がウイルスの貯蔵庫となっている。長期的には、神経毒性のウイルス因子を通じて神経細胞の傷害に関与し、神経炎症と神経変性のプロセスを引き起こす（Wahl and Al-Harthi, 2023）。

PLWHの脳におけるHIVとHERV-Kの活性化には、時間的パターンが観察される。特に、神経認知障害の臨床症状が現れる前に、HERV-Kの活性化が増加している（Douvilleら、2011年）。逆に、HIV感染者の皮質ニューロンにおけるHERV-K env発現の亢進は、これらの細胞におけるHIV複製の阻害とニューロン保護に関連している（Bhatら、2014年）。しかし、長期的には、神経細胞HERV-K発現は、神経突起後退と神経細胞死をもたらし、HIV関連神経認知障害で観察される結果と一致する(Dembny et al., 2020)。

8.2 HTLV
ヒトTリンパ向性ウイルス（HTLV）は、中枢神経系（CNS）の病変がHTLV-1感染T細胞の浸潤と関連する慢性進行性脊髄症（TSP/HAM）や成人T細胞白血病（ATL）の原因物質である。HTLV-1は最初に報告されたヒトレトロウイルスであるが、HIVとは異なり、このウイルスによって引き起こされる複雑な症状や症候については、まだ解明されていないことが多い（Poiesz et al., 1980; Bangham et al.）

HTLVによるHERVのトランスアクチベートの可能性を調査する研究は、HTLVが極めて炎症性のプロフィールを持つ神経症候群を引き起こし、アストロサイトが関与し、MSやALSのような他の神経変性疾患と類似性を示し、HERVとの関連が認められているという事実に触発された可能性がある（Tanajura et al.）さらに、HIV-1のような他のレトロウイルスによるHERVのトランスアクチベーションに関する文献の増加は、おそらくHERV/HTLVの推定上の関連への関心を高める一因となった。しかしながら、HERVとHTLVに関する文献はまだ少なく、論争もある。

Toufailyとその共同研究者による研究は、HTLV Taxタンパク質がHERV LTRを活性化することを示した。彼らの研究では、HTLV-LTRをTaxを発現する培養Jurkat細胞にトランスフェクトし、HERV-WとHERV-HのLTR活性の増加が観察された。この活性化は、転写因子CREBを介して行われるという実験的証拠が示された（Toufaily et al.、2011）。Perzova.は2013年、HTLV関連脊髄症患者における抗HERV-K10抗体について述べた。脊髄症患者16人のうち、14人が抗HERV-K Gag抗体を、15人が抗HERV-K10 Pol抗体を有していた（Perzovaら、2013年）。

逆に、上記の研究に基づいて、15人のHTLV-1感染者のPBMCを、HERV-K(HML-2)GagとEnvに対するT細胞応答、および他のHERVファミリーに対するT細胞応答についてスクリーニングした。しかし、この研究では、HTLV患者におけるHERVに対する細胞応答を証明することはできなかった(Jones et al., 2013)。

8.3 SARS-COV-2
HERVと病原性の炎症性プロフィールを持つ外因性ウイルスとの相互作用に続いて、HERVとSARS-CoV-2に関する研究が急速に進展している。このウイルスによって引き起こされる全身性の炎症に加えて、様々な神経学的症状（長いCOVIDまたはneuro-COVID）が報告されており、現在も報告されている。ニューロコビドに関するいくつかの研究では、中枢神経系における持続的な炎症状態の推定的な結果として、急性および非急性症状の両方の症状を関連付けている。というのも、このウイルスは脳脊髄液サンプルからはほとんど検出されないため、炎症因子や他の関与遺伝子の刺激を介して、間接的に組織障害が起こっていることが示唆されるからである（Matos A de et al., 2021; Etter et al.）

COVID-19におけるHERVsプロファイルを評価した研究がいくつかある。SARS-CoV-2感染患者のトランスクリプトームから、COVID-19の重症度に関係なく、SARS-CoV-2への曝露に基づくHERVs転写産物の明瞭な分布が明らかにされ、そこでは多くのHERVファミリーが健常人と比較して異なって発現している(Marston et al., 2021)。別のグループは、SARS-CoV-2に感染した細胞から得られた一般に入手可能なトランスクリプトームデータを用いて、HERVsトランスクリプトームに対するSARS-CoVの影響を調査し、HERV-H、HERV-W、HERV-3、HERV-K、HERV-Eファミリーの過剰発現を発見した。しかし、発現プロファイルは、臨床サンプルと比較して細胞株では異なっており、臨床サンプルではsyncytin-1とsyncytin-2の転写産物が顕著に増加していた。同じ研究において、ChIP-Seqデータの解析から、SARS-CoV-2感染で発現が異なるTEは、免疫応答に関与する転写因子の結合部位に富んでいることが示された。

この研究結果は、入院中のCOVID-19患者でHERV-Wの増加が観察された、Balestrieriら（2021年）によって発表された以前の研究結果と一致している。著者らは、サンプリング時のリンパ球におけるHERV-Wエンベロープの発現が、入院中の呼吸器系の転帰を反映していることを強調し、この疾患の病因への関与を示唆した。また、HERV-W ENV陽性CD4+細胞の割合は、血漿中のIL6濃度と比較して、呼吸器サポートの必要性を予測するための、より特異的なマーカーであることが証明された（Balestrieriら、2021年）。

異なるSARS-CoV-2亜型に感染した患者を含む包括的な報告では、様々な方法を用いて様々な部位を調査している。免疫組織学的解析の結果、急性COVID-19患者の肺、腸、心臓、脳実質、鼻粘膜の死後組織でHERV-W ENVが発現していること、HERV-Wが検出された部位はドナー患者で観察された臨床症状と相関していることがわかった(Charvet et al., 2023)。これらの所見を総合すると、HERV-W ENVはCOVID-19の重症度バイオマーカーとしてだけでなく、重症度に影響を及ぼす付加的な病原因子として機能している可能性がある。

8.4 エプスタイン・バーウイルス
ヘルペスウイルス科（ヘルペスウイルスIV型）の一員であるエプスタイン・バー・ウイルスは、唾液を介して頻繁に感染することから一般に「キス病」として知られる伝染性単核球症の原因ウイルスである。このウイルスは世界的に流行しており、成人人口の約95％が感染している。EBVはまた、不死化B細胞に潜伏感染を引き起こし、個人の免疫学的状態によっては再活性化し、他のより重篤な症状を誘発することもある。感染過程では、個人の免疫系が重要な役割を果たす（Yu and Robertson, 2023）。

EBV感染とHERVの活性化に関わる免疫機構は、数十年にわたって研究されてきた。2001年、Sutkowskiらは、EBVが感染B細胞においてHERV-K18 envをトランスアクティベートすることによってスーパー抗原（SAg）活性を誘導し、T細胞応答を引き起こすことを発見した(Sutkowski et al., 2001)。その後、同じグループが、EBVビリオンに存在する潜伏膜タンパク質2A（LMP-2A）が、この免疫応答を引き起こすのに十分であることを示した（Sutkowskiら、2004）。EBVは潜伏感染を引き起こすことによって、記憶感染したB細胞を不死化させるスーパー抗原（SAg）活性を引き起こすという仮説がある。しかし2006年、Hsiaoらは、EBVがウイルス潜伏タンパク質LMP-2A、LMP-1、およびその細胞受容体CD21を介してSAg活性を誘導するという別の経路を概説した。このことは、このトランスアクティべーションが、潜伏期における細胞の不死性を誘導する以外にも、さらなる機能を果たしている可能性を示唆しており、細胞内へのウイルス侵入に関連するプロセスが関与している可能性がある(Hsiao et al., 2006)。2009年、Hsiaoは、EBV感染がHERV-K18 envのトランス活性化を誘導する経路を解明し、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）レセプターがこの活性に重要であることを示した。さらに彼らは、このトランス活性化に必須のエレメントがHERV-K18 env遺伝子の下流に位置することを示した(Hsiao et al., 2009)。

HERV-K Gagは、多発性硬化症(MS)患者からのEBVトリガー不死化細胞でも活性化される(Wielandら、2022)。MSの病因と強く関連しているHERV-Wに関しては、MS患者の末梢血単核球(PBMC)におけるEBV感染によるHERV-W gp350のトランスアクチベーションの証拠がある(Mameli et al., 2012)。提唱されているメカニズムは、EBVとHERV-WがMSの病因において協力する可能性を示唆している。Mameli (Mameli et al., 2012)は、HERV-Wenvの全身的な活性化が、その超抗原性のために免疫病原性事象を引き起こす可能性があることを示唆している。その結果、脳のオリゴデンドロサイトに対する毒性を引き起こし、炎症、脱髄、軸索損傷を引き起こす可能性がある。従って、免疫学的にEBVとHERV-W間の発現とトランス活性化を緩和することができないと、MSの免疫病理に影響を与えることになる。

9 結語
宿主の遺伝的制御におけるHERVの発現は、生後早期から加齢や老化の過程においても、様々な機能の恒常性とバランスにとって基本的なものであることが証明されている。逆に、様々な臨床症状を呈する変性疾患、リウマチ性疾患、その他の疾患における内在性レトロウイルスの関与もまた、繰り返し証明されているが、そのような疾患におけるレトロウイルスの発現の影響に関する決定的な結論は示されていない。しかし、これらの要素の発現は、単にエピジェネティックな調節異常の結果でも、細胞因子や炎症性因子からの二次的な刺激でもないようである。むしろ、非常に特異的な状況において、アップレギュレートされたりダウンレギュレートされたりするエレメントが組織的に選択されているようである。ある特定の疾患ではHERVファミリー全体がアップレギュレートされ、ウイルス粒子が形成され、抗HERV抗体が存在し、一方別の疾患では同じファミリーがダウンレギュレートされる。必要な時には、与えられたHERVファミリーから特定の遺伝子座だけがオン・オフされ、このプロセスが起こっている細胞や組織の運命を決定する。HERVはどの程度宿主の遺伝的ネットワークに貢献しているのだろうか？HERV関連疾患を制御するために、この情報をどのように利用できるのか？これらの疑問にはまだ決定的な答えがない。しかし、見通しは明るい。

著者貢献
AS：原案執筆、データ管理、調査。BG：データ管理、調査、原案執筆。SS：調査、原案執筆。GC：執筆-原案、データキュレーション。AN: 原稿執筆。LN: 原稿執筆、形式分析、監修。AB: 監修、執筆（原案）、概念化。CR：概念化、監修、執筆（原案）、資金獲得、執筆（校閲・編集）。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版のために財政的支援を受けたことを表明している。CRはFundação de Amparo à pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)から2015/05958-3および2022/10408-6の助成を受けた。LNはFundação de Amparo à pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Grants #2013 /24223-9および#2023/08773-0より研究助成を受けた。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2024.1379962/full#supplementary-material に掲載されている。

補足ファイル1｜図1の構成に使用したすべての項目（それぞれのD.O.Iとリンク）を含む表。

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受理：2024年1月31日受理：2024年1月31日; 受理：2024年3月22日；
発行：2024年04月09日

編集者

リン・リー、北京微生物疫学研究所、中国
査読者

Long Chen, 米国国立衛生研究所（NIH）, 米国
Davide Cossu, 順天堂大学、日本
Copyright © 2024 da Silva, Guedes, Santos, Correa, Nardy, Nali, Bachi and Romano. 本記事は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*通信： Camila Malta Romano, cmromano@usp.br

これらの著者は、本著作に等しく貢献している。

免責事項：本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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