過敏性腸症候群の病態生理学的メカニズムに関する新たな知見：エピジェネティクスの寄与

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発行：2023年5月9日
過敏性腸症候群の病態生理学的メカニズムに関する新たな知見：エピジェネティクスの寄与
ジョバンニ・ドテル
マリア・ラファエラ・バルバロ
...
サブリナ・アンジェリーニ
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消化器病学雑誌(2023)この記事を引用する
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メトリックス詳細
概要
過敏性腸症候群（IBS）は、腸-脳軸の変化、腸管透過性、粘膜神経-免疫相互作用、微生物叢の不均衡を含む複雑な多因子疾患である。最近の研究では、IBSの病態生理に関与するいくつかのメカニズムの制御因子として、エピジェネティックな因子が提案されています。これらのエピジェネティックな要因には、DNAのコード配列に関係なく、遺伝子発現の染色体関連および遺伝的変化を誘発する生体分子メカニズムが含まれる。したがって、腸内細菌叢の変化は、ヒストン脱アセチル化酵素の顕著な阻害剤である酪酸ナトリウムのような代謝物の産生を増加させる可能性がある。IBS患者では、酪酸産生微生物フィラの量が増加し、メチル化遺伝子やマイクロRNA（miRNA）のプロファイルも変化していることが示された。重要なことは、遺伝子のアセチル化および特定のmiRNAプロファイルが異なるIBSメカニズムに関与していることであり、将来の診断目的、特に腸管透過性の増加や内臓運動機能障害の検出に応用できるかもしれない。本総説では、IBSの病態生理におけるエピジェネティクスの役割について、現在の知見をまとめることにする。
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はじめに
過敏性腸症候群（IBS）は、排便や排便習慣の変化に伴う腹痛の再発を特徴とする腸-脳相互作用（DGBI）の障害である [1] 。ROME IV基準によると、4つのIBSサブグループが特定されています： 下痢を伴うIBS（IBS-D）、便秘を伴うIBS（IBS-C）、混合性食習慣を伴うIBS（IBS-M）、分類不能のIBS（IBS-U）です［2］。IBS患者の大きなサブグループは、精神疾患や気分障害を含む腸管外症状を経験する [3,4,5] 。幼少期の心理的・身体的ストレスや外傷体験からなる早期有害事象（EAEs）は、IBS発症の素因として同定されています [6, 7]。IBSの病態生理には、腸内細菌叢のアンバランス[8]、低級免疫活性化[9]、セロトニン作動性システムの過剰反応[10]、腸管バリア機能障害[11]などの要因が関与している。免疫系の関与については、IBS患者における免疫細胞、特に肥満細胞による粘膜浸潤の観察が、メカニズム的な証拠によって裏付けされています。これは、上皮の透過性、および腸神経系機能への影響を示している [12,13,14,15,16]。さらに最近では、クロマチンリモデリング、DNAメチル化、ノンコーディングRNAなどのエピジェネティックな修飾が、IBSの発症に関与していることが指摘されている（表1、2）[17、18、19、20、21]。さらに、腸内細菌はその代謝産物によって腸内宿主の遺伝子発現を調節し、その結果、宿主によってエピジェネティックに制御される可能性があります。さらに、腸内細菌はその代謝物によって腸内宿主の遺伝子発現を調節し[22]、ひいては宿主によってエピジェネティックに制御される可能性がある[23]。
表1 IBS病態生理に関与し、IBSメカニズムの制御因子として同定された主なncRNA
原寸大の表
表2 IBSのメカニズムに関与する遺伝子メチル化
全角の表
本総説では、IBS患者および初期ストレス動物モデルで同定されたエピジェネティック機構およびノンコーディングRNAに関する最新の知見に焦点を当て、将来の診断・治療ツールになり得る新規ターゲットを明らかにする。
エピジェネティクスとノンコーディングRNA
エピジェネティクス」という用語は、DNAのコード配列に関係なく、染色体に関連した遺伝性の遺伝子発現の変化を引き起こす生体分子メカニズム全体を指します[24]。したがって、現在の定義では、遺伝子プロモーター部位で起こるクロマチンおよびDNA構造の上流修飾を含み、ノンコーディングRNA分子による転写物の下流修飾は含まない。しかし、本総説では便宜上、「エピジェネティック修飾・制御・因子」と表記し、ノンコーディングRNAの機能も含めることにする。
ヌクレオソームはクロマチンの機能単位であり、それぞれユークロマチン、ヘテロクロマチンという弛緩型、凝縮型の形態を決定する。ヌクレオソームは、4組のヒストンからなる8量体で、その周囲にゲノムDNAが巻きついています。ヒストンアセチル化は、ヒストンの距離を縮め、クロマチン構造を緩め、転写複合体がプロモーター配列にアクセスしやすいように誘導する。逆に、アセチル基が失われると、クロマチン構造が凝縮され、遺伝子の転写が阻害される（図1）[25]。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）とヒストンデアセチラーゼ（HDAC）は、ヒストン上のアセチル基の会合と離脱を担う酵素である。さらにヒストンは、メチル化、ビオチン化、リン酸化、スモイル化、ユビキチン化、そして最近発見されたセロトニン化（次項参照）など、いくつかの酵素を介した修飾を受けることができます。これらのプロセスは、遺伝子の転写を促進するか抑制するかのどちらかである[26]。逆に、シトシン-グアニンジヌクレオチドに対応してゲノムDNAの5'末端がメチル化されると、転写複合体の付着が阻害される。DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）とテン-イレブン転移酵素は、それぞれシトシンのメチル化と脱メチル化を媒介する[27]。
図1
腸脳軸の調節障害に関与するエピジェネティックな因子 - ヒストンアセチル化とmiRNA発現がIBSに関与する生体分子経路を誘発する。この仮説では、miR-24やmiR-29aなどのmiRNAが、痛みの認識やIPの増加に直接関与していると考えられている。同様の効果は、HDAC阻害剤として知られるSBが、ファーミキューテスによって大量に生産されることによっても引き起こされます。一方、SBが高濃度であれば、IPとディスバイオシスが回復することが示された。ヒストンアセチル化の増加は、腸管グリア細胞によるNGF産生を誘発し、SM収縮率の上昇と痛みの知覚をもたらす。高濃度のSBは、TLR4を介した炎症を抑制し、用量依存的なメカニズムで、腸管透過性の障害と回復の両方をもたらすと言われています。AHR 芳香族炭化水素受容体、IEC 腸管上皮細胞、NGF 神経成長因子、SB 酪酸ナトリウム、VIP 血管活性腸管タンパク質
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正常細胞内の全RNAの約90%は、遺伝情報をタンパク質に変換することができない。この10年の飛躍的な進歩により、トランスクリプトームのこの驚くべき構成要素が制御機能を担っていることが明らかになった。現在では、ノンコーディングRNAと健康や病気における膨大な数の生物学的機能との因果関係に焦点を当てた研究が行われている[28, 29]。様々なカテゴリー[30]の中でも、マイクロRNA（miRNA）とロングノンコーディングRNA（lncRNA）、および炎症性および機能性胃腸障害へのそれらの関与に多くの注目が集まっています[31, 32]。 miRNAは、特定の配列上で相補的mRNAに結合し、mRNAの翻訳または分解の阻害を引き起こすことによって遺伝子発現を調節する20-22塩基長のRNAオリゴマーです[33, 34]。lncRNAは、遺伝子プロモーター配列に隣接するDNA領域に由来する200-100.000塩基長のオリゴ配列であり、付属のmiRNAを転写してRNA高分子を形成し、スポンジ状のメカニズムで標的miRNAを吸着することができる。lncRNAの機能はまだ解明されていませんが、クロマチンリモデリングによる遺伝子発現の調節など、いくつかの調節的な役割を担っている可能性が高いです[35]。さらに、ノンコーディングRNAは、RNA結合タンパク質と複合化したり、細胞外小胞に含まれたりして、細胞空間外でシグナルを発することができる[36, 37]。
IBSにおけるエピジェネティックRNAとノンコーディングRNA
宿主と微生物叢の相互作用
IBSにおける宿主と腸内細菌種の間の複雑なホメオスタシスの障害は、過去10年間に大きく研究されてきた。腸内細菌は、発酵性、オリゴ、ジ、単糖類、ポリオール（FODMAPs）の消化を含む消化機能に関与しています。これらは、宿主との相互作用における重要な因子である短鎖脂肪酸（SCFA）の主要な供給源であり [17, 38,39,40] 、IBSの病態生理に関与していると考えられる。利用可能な証拠は、腸の炎症、腸のバリアの完全性、運動、および腸-脳軸の調節におけるSCFAの役割を示唆している [41]。特に、大腸に最も多く存在するSCFAのうち、酢酸とプロピオン酸は、総有機酸とともにIBS患者において対照群と比較して増加し、症状の重症度と正の相関があることがTanaらによって実証されている[42]。もう一つのSCFAである酪酸ナトリウム（SB）は、有名なHDAC阻害剤 [43, 44] であり、免疫調節因子としての役割について議論され [38, 45, 46, 47] 、現在IBS病態生理学において主に研究されている [40]. SBは、受容体との結合、または腸の運動や免疫活性化に関わる特定の遺伝子の活性化によってその活性を発揮する [45, 48, 49] 。最近の研究では、SBによるHDAC阻害の結果、ヒストンアセチル化によって制御される2400以上の遺伝子を持つSBの多面的効果が明らかにされた（図1、表3）。IBSにSB-HDACメカニズムが関与しているというデータはまだありませんが、以下の証拠に基づいて、それを仮定することは妥当です。さらに、SBへの暴露は、細胞株におけるリガンド活性化芳香族炭化水素受容体（AHR）の発現に強く影響し [50]、その結果、幹細胞の増殖、さらには、異種物質代謝、適応免疫、さらに最近では腸の運動性を含む他のいくつかのプロセスを仲介する [51,52,53] 。実際、Obataたちは、微生物叢のコロニー形成とAHRの活性による大腸運動機能との間の因果関係をエレガントに詳述している[53]。無菌（GF）マウスの微生物叢の形成は、大腸ニューロンにおけるAHRの発現を誘導し、その結果、ニューロンの脱分極に関与するKir2.2内向き整流カリウムチャネルをコードするkcnj12を含むさまざまな遺伝子を活性化した。また、AHRノックアウトマウスは、野生型マウスに比べて腸の通過速度が速く、単離された大腸筋ストリップの大腸移動運動複合体の振幅が低下していた。これは、AHRが中枢の回路に関係なく自律的に大腸の蠕動運動を亢進させることを示すものである[53]。さらに、AHRプロモーター活性は、HDAC阻害、特にn-酪酸処理により、異なる細胞株で5〜7倍増加した[50]。さらに、Marinelliらは、SBをAHRリガンドの可能性があると指摘した[49]。これらの研究と同様に、GFマウスに通常食のマウス由来の微生物叢をコロニー形成すると、ヒストン3（H3）およびヒストン4（H4）のアセチル化が増加し、SCFA量と相関が見られた[54]。同様に、Gillsらは、セロトニントランスポーター（SERT）のプロモーター領域に局在するH3およびH4のアセチル化が増加していることを報告した。SERTレベルの低下は、SCFAレベルを上昇させる水溶性食物繊維であるペクチンを与えたマウスの遠位回腸および結腸管において、in vitroおよびin vivoでのSB処理に反応して検出された（セロトニン信号伝達に関するパラグラフ参照） [55]. 最後に、ナトリウムとカルシウムの輸送のホメオスタシスを変化させることにより、高SBによって管腔内の含有量をさらに変化させることができる [56]。したがって、最近のメタアナリシスでは、IBS症状に対する低FODMAP食の改善効果が示唆されています [57]。さらに、ヒトの腸内でSBを産生する主要な貢献者である管腔内ファーミキューテスは、IBS患者 [58] および動物モデル [59] で増加しており、その腸内負荷はIBS症状スコアと正の相関がある [60] 。SBがIBSの病態生理の主要な経路に関与していることは明らかであるが、その役割、特にその濃度に影響を与える他の因子との関係を明らかにするためにはさらなる研究が必要である。実際、実験データでは、SBの効果は用量依存的であることが示されており、したがって、最終的な濃度に影響を与える可能性のある食事、抗生物質、プロバイオティクスなどの要因を考慮することが基本である[61]。
表3 IBSのメカニズムに関連するヒストンアセチル化
原寸大の表
最近の研究で、内臓感受性に対するSBの効果が調査され、インターロイキン1受容体関連キナーゼ1（IRAK1）の役割が強調されました。この研究ではサンプル数が少なかったにもかかわらず、SBがin vivoおよびin vitroでIRAK1の発現を低下させ、ひいてはIBSマウスモデルの内臓過敏症を緩和する能力が示された[62]。
腸管miRNAは、宿主と微生物の境界で調節因子として働く。腸管上皮細胞（IEC）由来の特定のmiRNA配列を含むエクソソームがマウスの糞便中に検出された。また、IECs由来のmiRNAを産生できないトランスジェニックマウスでは、内腔のFirmicutesとProteobacteria philaの含有量が増加し、特定の細菌ファミリーの変異も認められた[23]。さらに、化学物質による炎症がマウスモデルのmiRNAプロファイルを変化させ、miRNAの腸内主要供給源としてのIECの重要性がさらに確認された[63]。
いくつかの研究では、従来の腸内細菌叢を持つマウスと比較して、GFマウスでは明確なmiRNAパターンを示した[59、64]（図1および表1）。さらに、GFマウスと抗生物質投与マウスを比較したmiRNAプロファイリングでは、特定のダウンレギュレーションmiRNAが示され、微生物叢の障害やディスバイオシスのバイオマーカーとしてmiRNAパターンを最終的に応用するという仮説が強化されました [59, 65] 。これと同様に、IBS患者の血液サンプルでは、健常対照者（HC）と比較してmiR-199bのレベルが低く、これは大腸菌の濃度の高さと逆相関していた[66]。miR-199bはDNM1遺伝子のイントロン内にコードされていて、ダイニンGTPaseファミリータンパク質のメンバーであり、エンドサイトーシスの基本ステップである小胞形成において重要である [67]. Zhouと共同研究者によるIBs患者の研究では、miR-199bの発現低下は、TRPV1のアップレギュレーションによる内臓知覚過敏や腹痛の増大と相関していた[18]。さらに、エンドサイトーシスにおけるmiR-199a/bの役割を考慮すると、腸管バリア透過性への関与は否定できない。ナイーブマウス由来の糞便内容物でコロニー形成したGFマウスのさらなる研究では、有機アニオンの胆汁および腸管排泄に関与する輸送タンパク質であるAbcc3を標的とするmiR-665の発現低下が示された [68]。全体として、本研究では、回腸組織と比較して結腸でmiRNA濃度が上昇することが判明した。この所見は、細菌負荷の増加に伴うmiRNAの含有量の正の相関を反映していると考えられる[68]。興味深いことに、GFマウスと従来型マウスの両方で、小腸と比較して下部腸管に高いレベルのmiRNAが存在した。著者らは、この違いを小腸と大腸の構造と機能の違いに起因すると考えている。この点から、腸内細菌叢がmiRNAの誘導を通じて遺伝的形質に系統的に寄与している可能性があるかどうかを検討することは、興味深い。最後に、ウイルスや真菌などの他の微生物種は、miRNAやmiRNA様分子の領域間移動を通じて、宿主の免疫防御に影響を与える能力を示した[69]。この文脈では、いくつかのウイルス種がmiRNAの発現を通じて細菌のホメオスタシスに影響を与える可能性があることを言及する価値がある[70]。しかし、宿主の遺伝子発現を形成する上で、この相互作用が与える影響については、まだ解明されていない。
腸管バリア透過性
腸管バリアは、消化管と環境との間の最初のインターフェースです。有害な抗原や細菌が腸壁の深層部に通過するのを避けるために不可欠であるが、その一方で、身体に有用な栄養素、イオン、分子の通過を許容しなければならない[11]。
Wileyらの最近の研究では、IL-6が、水避けをさせた若い成人男性ラットやヒトの細胞において、ヒストン3上のリジン9のメチル化（H3K9me2/me3）を促進し、タイトジャンクション（TJ）遺伝子のプロモーター領域におけるグルココルチコイド受容体（GR）などの転写因子が結合しないことを実証した［71］。また、腸上皮のHDAC1/2欠損は、上皮の大腿部接合部の構成要素であるクローディン-3（CLDN3）の発現を低下させます[72]。これに関連して、モデルマウスの腸および培養腸オルガノイドにおいてHDAC1およびHDAC2を局所的に欠損させると、腸管幹細胞の著しい減少が引き起こされ、それに応じて上皮の再生とバリアーインテグリティーが損なわれる可能性がある[73]。さらに、ヒストン3のリジン9（H3K9）のメチル化は、上皮細胞におけるクローディン-1（CLDN1）、ZOs、オクルディンの発現を減少させ、結果として副細胞の透過性を増加させる[71]。
miRNAプロファイルの変化は、IBS-D患者における腸管バリア機能障害と関連している[19, 74,75,76,77]. 特に、ある研究では、IBS患者由来の腸組織および血液マイクロベシクルにおいてmiR-29aの発現が増加し、HCと比較してラクチュロース／マンニトール尿分画［すなわち、腸管透過性（IP）の指標］が高いことを報告しています［74］。同じ研究で、著者らは、miR-29aの過剰発現後に上皮の透過性が著しく高まることを強調し、一方、ヒト大腸上皮細胞（FHC）および小腸のヒトIECs（FHs74Int）においてmiR-29a阻害後に逆の効果が観察された［74］。さらなる研究では、IPの増加を特徴とするIBS-D患者のサブセットにおいて、IPの増加に関連するmiRNAファミリーメンバーmiR-29aおよびmiR-29bを同定したが、正常な透過性を示すIBS-D患者、IBS-C患者、またはHCでは認められなかった［75］。特に、この研究では、高いmiR-29a/bレベルは、タイトジャンクション成分の発現低下、CLDN1および核因子抑制-κb-因子（NKRF）mRNAの破壊と関連していた。さらに、著者らは、水回避ストレス（WAS）またはトリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）処理を行ったmiR-29a/b-/-マウスでは、野生型マウスと比較してIPの増加が穏やかであることを示した［75］。これらの知見と同様に、ブタの子宮内成長制限胎児モデルにおいて、miR-29aレベルの増加は高いIPと関連していた[76]。興味深いことに、miR-29aの増加は、細胞増殖や腸上皮の完全性を損なうTJや細胞外マトリックスタンパク質の発現低下と関連していた[76]（図1）。これらの知見は、miR-29aの阻害により、細胞増殖と経上皮電気抵抗が増加し、単層の完全性が改善したことを示すin vitroの実験によって支持されている[76]。さらに最近では、IBS-D患者の大腸上皮においてmiRNA-29aがアップレギュレートされ、ZO-1とCLDN1がダウンレギュレートされ、頂部接合複合体が不連続であることを報告した研究がある［77］。同じ研究で、TNBS誘発IBS-Dマウスモデルにおいて、miRNa-29a阻害剤を投与すると、ZO-1とCLDN1の発現が増加し、腸管粘膜バリアにおける役割が確認された[77]。IP障害に関与する可能性のある他のmiRNAは、動物モデルで確認されたmiR-21-5p、miR-144、miR-200a [65, 78, 79]、ヒトで確認されたmiR-16とmiR-125b-5p [19] です。動物モデルに関しては、中田らは、miR-21-5pが、ARF4陰性制御因子PTENとPDCD4のサイレンシングを介して、腸管バリア機能を障害するRas GTPaseスーパーファミリーのメンバーであるADPリボシル化因子4（ARF4）を誘導することを報告している［65］。別の研究では、ZO-1やオクルディンmRNAを標的とするmiR-144の高発現が、IBS-DのマウスモデルにおけるIPの増加と関連していることが強調されている[78]。miR-200ファミリーに関しては、in vitroの研究で、miR-200bの発現がTNFαによるTJsの破壊を妨げる副細胞透過性を阻害することが示された[80]。興味深いことに、同じファミリーのメンバーであるmiR-200aのアップレギュレーションは、カンナビノイド受容体1（CNR1）とセロトニントランスポーター（SERT）転写物を標的とすることにより、in vivoで粘性運動反応を増加させた[79]。一方、IBS-D患者の大腸生検では、HCと比較してmiR-16とmiR-125b-5pのレベルが低下しており、IPの増加と相関していた [19]. 特に、これらの2つのmiRNAは、CLDN2（miR-16の標的）とCNG（miR-125bの標的）がコードするTJタンパク質の発現を制御し、それが腸管上皮のバリア機能を調整し、主要な臨床症状と相関していることが示されました[19]。最近の研究では、IBS患者のS状結節生検におけるmiRNAレベルを評価し、2つのmiRNA、miR-219a-5pとmiR-338-3pがコントロールと比較してIBSで有意に減少していることを確認しました [81]. さらに、miR-219a-5pの阻害は大腸上皮細胞株NCM460の透過性上昇を、miR-338-3pの阻害はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）シグナルに変化を引き起こした[81]。ヒト大腸上皮HT-29細胞を用いたさらなる研究では、上皮のバリア制御におけるmiR-148b-5pの関与が明らかにされた。特に、IBS患者の血清由来のエクソソームとインキュベートしたHT-29細胞は、miR-148b-5pをアップレギュレートしてRGS2の発現を抑制することによって透過性の増加を示した。興味深いことに、miR-148b-5pの発現を阻害することで、透過性への影響は消失した[82]。
IBSにおける腸管透過性の障害は、アクアポリン（AQP）、特にAQP 1,3の発現低下とも関連している [83]。興味深いことに、IBS-D患者において、AQP1およびAQP3と正の相関を持つlncRNA H19の発現が減少していることが、さらなる研究で示されました[84]。
神経-免疫相互作用
IBS患者では、粘膜免疫細胞、特に肥満細胞の増加が報告されており、低グレードの炎症は、この症候群の最も重要な基礎的な病態生理学的メカニズムの1つと考えられている[85,86,87]。さらに、肥満細胞は腸壁の神経終末に近接しており、腸の免疫系と神経系のクロストークにとって重要な位置にある[88]。さらに、神経終末に近接する活性化マスト細胞は、IBS患者の腹痛の重症度や頻度と有意な相関がある[85, 88]。興味深いことに、miRNAは免疫系と神経系の両方を制御し、痛み経路に関与する神経-免疫相互作用におけるシグナル交換を制御しています[89]。例えば、miR-490-5pの発現は、トリプターゼ/PAR-2シグナル経路を含む複数のターゲットを介して、おそらく肥満細胞の増殖とアポトーシスに対する抵抗性を促進する[90]。さらに、miR-125bとmiR-16のダウンレギュレーションは、IBS-D患者の空腸生検における肥満細胞数の増加と相関している[19]。
確立されたIBS動物モデルで行われたさらなる研究は、miR-181c-5pの過剰発現が、IBSにおいて抗炎症作用を発揮するIL1Aのダウンレギュレーションを決定する証拠を提供した [91].
IBS患者では、性ホルモンの分泌と免疫反応の間の相互作用が変化していることが報告された[92,93,94]。最近、これらの相互作用に関与する3つの異なるmiRNA、すなわちmiR-145、miR-148-5p、およびmiR-592が、IBS患者において調節不全であることが判明しました。特に、miR-145とmiR-592の発現はIBS-C患者とIBS-D患者でそれぞれ減少し、miR-148-5pレベルはコントロール被験者と比較してIBS-D患者で高かった [95]。最近の研究では、末梢CRFを介したIBS-Dにおける好酸球の関与が強調されています。同じ研究では、IBS-Dにおけるコルチコトロピン放出ホルモン受容体1遺伝子（CRHR1）のダウンレギュレーションと血管輸送に関連する膜タンパク質SNAP23のアップレギュレーションも報告されています［96］。HDAC阻害による中枢レベルでのポジティブな効果、およびミクログリア細胞を介した免疫調節を示唆する証拠は数多くある[97,98,99,100]。特に、Jaworskaらは、これらの効果がSBによって誘導されることを示し、SBはまた、中枢虚血侮辱を受けたラット仔の中枢神経新生を促進した［100］。さらに、盲腸にSBを灌流したラットは、以下の段落で説明するように、内臓過敏症の増加と関連するコリン作動性システムの強化に有利な腸ニューロン可塑性の修正を示した[48]。SBは低分子であるため血液脳関門を通過することができ、中枢レベルでの効果について徹底的に研究されている。最近の研究では、食事介入により、主に神経炎症を抑制することで、アルコールの過剰摂取後のCNSにおけるミクログリアの活性化を抑制できることが示された [101] 。新たな手がかりは、SBが腸内細菌異常を回復し、有益な細菌とその代謝物をアップグレードする可能性があるということです。これにより、腸の微小環境が改善され、腸の粘膜バリアと神経系に保護効果を発揮する。しかし、SBによる腸脳神経の可塑的変化を明らかにし、その根底にある細胞および分子メカニズム、特にHDACを介した遺伝子発現に関連するメカニズムを定義するためには、さらなる研究が必要である。最近、いくつかの研究が、虚血性脳卒中の異なるin vivoモデルにおいて、SBが炎症性サイトカインTNF-αと一酸化窒素合成酵素-1の発現を抑制し、IL-10をアップレギュレートする保護的役割を示すことを、これらのメカニズムについてさらに掘り下げました [102, 103]. さらに中心的なレベルでは、SBを投与したパーキンソン病モデルマウスの神経運動能力の改善を示す同様の結果が得られ、この効果は、TLR4/MyD88/NF-B炎症経路の阻害、およびディスバイオシスの減少によって誘発される腸管バリアの有益な効果に関連している［102］。異なる実験モデルに関連するものの、これらの結果は、以前に異なる実験モデルで報告されたSBの有害な活性の可能性と対照的である。しかし、中枢レベルでの神経-免疫相互作用を制御するSB誘発のエピジェネティックな変化とIBSを明らかにする明確な因果関係は、まだ見つかっていない。
セロトニンシグナル伝達
腸管はセロトニン（5-hydroxytryptamine、5-HT）産生の主要な部位である。エンテロクロマフィン細胞は、人体内の全5-HTの95%までを産生する。5-HTは腸の運動や蠕動運動を制御し、神経新生や骨量増加などいくつかの生理的機能に寄与している [104] 。セロトニン作動性システムは15種類の受容体からなり、そのうち5HT3および5HT4は、それぞれ現在IBS-DおよびIBS-Cの治療に適用されている治療戦略の主要な標的である。実際、少なくともIBSのサブグループにおいて、5HT系の調節異常が実験的に示されており、最近では、腸内細菌叢が宿主のセロトニン作動系に及ぼす影響が研究対象となっている[105, 106]。また、常在菌が5HTを産生し、宿主のエンテロクロマフィン細胞を活性化させるという新しいシナリオも含まれている[107]。
生化学的な観点からは、5HTはトランスグルタミナーゼ（TG）を介したタンパク質の共有結合にも関与しており、このプロセスはトリメチル化ヒストン4（H4K3me3）で起こるセロトニー化［108］と定義されています。最近の研究では、TG2を介したH4K3me3のセロトニー化とユークロマチンレベルとの間に因果関係があることが報告され、このプロセスは、主に脳と結腸で起こる追加のエピジェネティック修飾として設定された [109]。興味深いことに、H4K3me3レベルは腸管透過性とショウジョウバエメラノガスターモデルの腸管におけるLactobacillus plantarum L168の減少に関連していた [110]。
遺伝子変異を介したノンコーディングRNAの調節障害については、Kapellerらが、Eサブユニット（5HT3E）の3'UTR調節領域に位置する5HT3変異体c.*76G>Aが女性のIBS-Dと関連していることを明らかにした。著者らは、この変異体がmiR-510の結合部位を消失させ、5HT3の発現を増加させることを実証した[111]。別の研究では、IBS-D患者の空腸生検において、対照群と比較してmiR16とmiR-103の有意なダウンレギュレーションが報告された[112]。これらのmiRNAのレベルの低下は、5-HT4 mRNAの標的化を通じて、IBSの症状の重篤度と相関していた[112]。腸管細胞による5-HTの再捕捉および代謝は、それぞれSERTおよびモノアミン酸化酵素活性によって媒介される [109, 113] 。IBS 患者において、SERT の発現が変化していることを示すコンセンサスが高まっている [114, 115]。興味深いことに、多くの研究が、SERT 遺伝子発現の制御における異なる miRNA の関与を記述している。 miR-16 は、5HT3 阻害剤として以前に言及され、肥満細胞数の多さと関連していたが、マウス raphe nuclei における中枢レベルでの SERT 発現低下と関連していた [116]。これらの結果は、Moya らによってさらに確認され、さらに、miR-15a によってもたらされる SERT に対する抑制活性が観察された[117]。さらに、IBS-Dのラットモデルにおいて、miR-200aのアップレギュレーションは、CNR1およびSERTの両方のダウンレギュレーションと関連していた[79]。最後に、miR-24は、健常者と比較してIBS患者の大腸粘膜で増加し、TNBSで誘導したマウスモデルでも、SERTレベルの低下と同時に増加した [114]。さらに、上記のmiR-29aは、5-HTのGタンパク質カップリング受容体であるHTR7タンパク質の翻訳を調節することができる。具体的には、IBS患者の大腸組織やWASモデルで観察されたmiR-29aの過剰発現は、HTR7の発現を低下させ、内臓の痛覚過敏を増強する[118]。
HPA軸の調節異常と内臓過敏症
腸の侵害刺激に対する過敏性はIBSの重要な特徴であり、末梢および中枢の感作を促進するいくつかの分子メカニズムに起因する [119]。最近の知見では、コルチコトロピン放出因子（CRF）に対する大腸収縮の増大、および大腸拡張（CRD）時の中枢レベルでの活動の変化が示され、IBS内臓痛におけるHPA軸の寄与が確認されている [120] 。さらに、IBS-D患者において、空腸好酸球の細胞質顆粒中のCRF量が増加し、IBSの臨床的重症度、慢性ストレスおよびうつ病と正の相関があることが観察されている [96]。重要なことは、HPA軸の活性の増加を示すEAEおよび/または精神障害を報告した被験者[3, 7]は、成人期に内臓過敏症およびIBSを発症しやすいという証拠である [6, 121]。特に、HDAC阻害剤MS-275は不安傾向マウスモデルに対して有益な効果を示し、H3アセチル化を不安治療法開発のためのバイオマーカーとする可能性を提唱している[122]。
本研究で参照した科学データベースからは、Mahurkar-JoshiとChangによって広く記述されている、中枢性合併症を伴わないIBSに関連する内臓過敏症のエピジェネティック変異に関するデータを検索することができなかった [123]．注目すべきは、2つの独立した動物実験で、SB治療によるHDAC阻害に関連したCRDに対する内臓運動反応（VMR）の増加が検出され、IBS症状の一因としてSBがさらに示唆されたことである［124、125］。
トランスレーショナルモデルでは、幼少期にストレスや痛みを伴う出来事があると、エピジェネティックな制御を介して、慢性疼痛 [126] や内臓過敏症 [127] の素因となることが示された。Moloneyらは、母体分離のラットモデルにおいて、内臓過敏症は脊髄の組織サンプルにおけるヒストン4リジン12（H4K12）アセチル化の低下と関連していることを示した。さらに、動物をスベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）で処理することによるHDACの阻害は、CRDによって引き起こされる避難の頻度と痛みの感覚を減少させました[128]。これに伴い、WASとコルチコステロンを投与した雄ラットでは、ヒストンアセチル化だけでなく、DNAメチル化も増加した[21]。さらに、EAEの動物モデルで検出された脳由来神経栄養因子（BDNF）とグルココルチコイドの遺伝子発現のシグナルの増加は、エピジェネティックな要因によって媒介されている［129、130］。特に、BDNFはIBS患者の大腸生検で増加し［131、132］、その濃度はIBS症状の重症度［131］および内臓過敏症［132］と相関していた。H3アセチル化とHDAC1阻害によって得られるBDNFのアップレギュレーションは、異型間欠的な慢性出生前ストレスを受けた雌ラットにおいてのみVMRの増強と関連していた [133]。これは、早期生育ストレスに関連するHPA関連障害で観察されるBDNFの制御の変化とも一致する[129, 134]。興味深いことに、Lambertらは、BDNFを介したグルココルチコイド受容体（GR）のストレス依存的な誘導を広範囲に記述し、中枢神経細胞の転写様式の変化を誘導するデキサメタゾンとBDNFの独占的で相乗作用を示している［135］。検出されたmRNAプロファイルの機能は、いずれもBDNFやGRの単独活性に起因するものではなかったため、著者らは、BDNFがGRに及ぼすエピジェネティックな制御が基礎的なメカニズムである可能性を仮定している。これと同様に、臭気誘発ストレスのラットモデルにおいて、GRとCRFのプロモーター部位でヒストン3上のリジン9のアセチル化（H3K9）が増加し、VMRが増強されることが示されている[136]（図2）。また、ラットの扁桃体では、WASによるVMRの亢進は、GRのプロモーターメチル化の亢進と発現の低下と関連していました。一方、CRFのプロモーターメチル化は減少し、それに伴ってCRFの発現が増加した。また、HDAC阻害剤TSAの投与により、内臓知覚過敏が低下した[137]。Hongらは、WASを受けたラットは、グルココルチコイド受容体（NR3C1）およびCNR1プロモーターのDNAメチル化の増加、transient receptor potential vanilloid type 1（TRPV1）プロモーターのヒストンアセチル化の増加を示した [21]．前述のように、IL-6は大腸上皮細胞においてGRを介した方法でH3K9メチル化を促進し、TJsタンパク質の発現を妨げ、結果として副細胞透過性の増大と内臓の痛覚過敏の増大をもたらす[71]。
図2
脳腸軸の制御障害に関与するエピジェネティックな因子。セロトニン作動性（5-HT3、5-HT4、SERT）、コリン作動性、HPA反応、神経形成のキープレイヤーとの相互作用により、内臓痛を引き起こす遺伝子アセチル化とmiRNAを報告するスキームである。SERTセロトニントランスポーター、SB酪酸ナトリウム、GRグルココルチコイド受容体、CRFコルチコトロピン放出因子、BDNF脳由来神経栄養因子、GRMグルタメート受容体遺伝子
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感染後IBSの実験モデルでは、外耳道筋の血管作動性腸管ペプチド（VIP）レベルの上昇が、H3K9を介して電位依存性カルシウム受容体1.2bサブユニットα1C1bのアップレギュレーションを介することが示された。これは、伝えられるところによれば、細胞内カルシウムフラックスを増加させ、その結果、平滑筋収縮を増強させる可能性がある[124]。
強制水泳によりVMRが増加したラットでは、グルタミン酸受容体遺伝子Grm 2とGrm3のアセチル化（H3K9、H3K18）および発現レベルの低下が見られた[138]。さらに、同じ著者らは、卵巣摘出雌ラットのエストラジオール置換補充によるVMRの上昇に関連して、Grm 2のH3K9アセチル化の低下を検出した[139]。これらのデータは、生殖腺ホルモンが、幼少期のストレスイベントによって引き起こされる内臓過敏症の発症に寄与する可能性があることを示している。特に、卵巣摘出モデルおよび強制水泳モデルのVMRは、HDAC阻害によって誘導されたGRのレベルが回復することによって減少した [138, 139]。これらの知見と同様に、グルタミン酸作動性システムは、疼痛障害で報告されているグルタミン酸デカルボキシラーゼの減少や、IBS患者で報告されているmiR-29aによるGLUL遺伝子の阻害によっても抑制されるかもしれない[74]。
IBS-DのラットモデルやIBS-D患者のヒト大腸生検では、miR-200aのレベルが上昇していることが示されている。miR-200aは、CNR1やSERTに作用して内臓過敏症の増加に関与しているようである[79]。さらに、マウスIBS-Dモデルでは、miR-495の発現が乏しく、miR-495の標的遺伝子であるPKIBの発現が上昇していることが示された。一方、miR-495の過剰発現とそれに伴うPKIBの抑制は、PI3K/AKTシグナル伝達経路を阻害し、内臓感受性を低下させます[140]。さらに、慢性内臓痛のラットモデルにおいて、miR-325-5pの発現低下がCCL2のアップレギュレーションと相関していることが報告された[141]。炎症性疾患や神経変性疾患、機能性ディスペプシアにおけるCCL2の関与 [141,142,143] は、IBS患者や他の消化器疾患患者における慢性内臓痛にもmiR-325-5p/CCL2シグナルが関与することを示唆しています。
結論
IBSの病態生理にエピジェネティックな制御が関与していることを示唆する実験的証拠が増えつつある。腸内細菌は、IBSに関与する様々なメカニズムのハブとなりうるが、エピジェネティックな因子は、これらのメカニズムを宿主に実装するための貢献者として考慮されるべきものである。さらに、最近の知見では、クリプト腸細胞は、ヒストン修飾 [49, 53] と miRNA シグナル [23] の両方を介した宿主-マイクロバイオーム相互作用のキープレイヤーであるとされています。SBによるHDAC阻害のような微生物代謝物の間接的な活性は、適応免疫、腸管運動、腸管バリアの透過性、および腹痛の複雑な多因子による制御を表している。宿主との接点では、腸管上皮細胞や幹細胞が産生する細胞外miRNAが、存在する微生物種間の均衡に寄与しています[65]。ncRNAに関しては、多くのmiRNAがIBSの病態生理に関与していることが確認されている。その中でも、内臓知覚過敏と腸管透過性亢進の両方に関与するmiR-19ファミリーは、IBSの診断と治療、特にIBS-D患者にとって重要なバイオマーカーとなる可能性があります。しかし、このmiRNAファミリーの役割を確認し、IBSの複雑性に関与する酵素やシグナル伝達経路を特定するためには、さらなる研究が必要である。
IBSの前臨床研究における重要な限界は、この疾患の複雑さと不均一性に関連しており、信頼性が高く有効な実験モデルを開発する上で障害となる。このため、IBSの典型的な症状をすべて模倣した動物モデルは存在しない。現在では、IBSのいくつかの側面を模倣したモデルしか存在しない。新生児母子分離、水回避、ラップ拘束ストレスは、心理的ストレスのメカニズムを研究するのに有用であるが、IBSのモデルとは言えない。IBSのエピジェネティクスに関するいくつかの研究は、動物モデルから得られたものであり、結果の評価において大きな制限となる。
今後の研究では、IBSの病態生理の根底にあるエピジェネティクスを含む分子メカニズムを解明し、新たな治療法を見出すために、特徴のある患者さんの大規模コホートを含める必要があります。
略語
AHR：
芳香族炭化水素受容体（Aromatic Hydrocarbon Receptor
ARF4：
ADPリボシル化因子4
BDNF：
脳由来神経栄養因子（Brain-derived neurotrophic factor
CNR1：
カンナビノイド受容体1
CRD
大腸膨張症（Colorectal Distension
CRF
コルチコトロピン・リリーシング・ファクター
DNMTs：
DNAメチルトランスフェラーゼ
DRG
後根神経節
EAEs
早期有害事象
EGC
腸管グリア細胞
EV：
細胞外ベシクル
FSS
強制水泳ストレス
FODMAPs（フォドマップ）：
発酵性オリゴ・単・二糖・多糖類
GF：
ジャームフリー
GMR
グルタミン酸メタボトロピックレセプター（Glutamate metabotropic receptor
GR：
グルココルチコイド受容体
HATs
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ
HDACs（エイチディーエーシーエス
ヒストン脱アセチル化酵素
HPA
視床下部-下垂体-副腎系
IECs：
腸管上皮細胞
IP
腸管透過性（Intestinal permeability
lncRNA：
ロング・ノンコーディングRNA
miRNA：マイクロRNA
マイクロRNA
MS：
母子分離
NGF
神経細胞増殖因子
RGS2：
Gタンパク質シグナル伝達制御因子2
SAHA
スベロイルアニリドヒドロキサム酸
SB：SB：
酪酸ナトリウム（Sodium butyrate
SCFAs：
短鎖脂肪酸
SERT：セロトニントランスポーター
セロトニントランスポーター
TNBS
トリニトロベンゼンスルホン酸
TSA
トリコスタチン
VIP
血管作動性腸管タンパク質
VMR
粘性運動反応（Visceromotor response
WAS（ワス
水回避ストレス
5HT
5-Hydroxytryptamineセロトニン
5HT3 ：
セロトニン受容体3
5HT4 ：
セロトニン受容体4
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謝辞
G. Dothelは、イタリア教育・大学・研究省［MIUR、SAへのグラント番号2015Y3C5KP_002］の支援を受けています。S. Monesmithは、フルブライト研究奨学金（2022年）の支援を受けています。
資金提供について
CRUI-CARE Agreement内でAlma Mater Studiorum - Università di Bolognaから提供されたオープンアクセス資金。
著者情報
著者情報
ジョバンニ・ドテル（Giovanni Dothel
現在の住所 コネクトバイサーキュラーラボSRL、マドリード、スペイン
Giovanni DothelとMaria Raffaella Barbaroは、共同筆頭著者である。
著者および所属
ボローニャ大学薬学・バイオテクノロジー学部、イタリア、ボローニャ
Giovanni Dothel、Aldo Di Vito、Gloria Ravegnini、Francesca Gorini、Sarah Monesmith、Emma Coschina、Eva Benuzzi、Fabiana Morroni、Patrizia Hrelia & Sabrina Angelini
IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria Di Bologna、ボローニャ、イタリア
マリア・ラファエラ・バルバロ、ダニエレ・フスキ、ジョバンニ・バルバラ
ボローニャ大学医学部・外科学教室（イタリア・ボローニャ市
マルタ・パロンボ、フランチェスカ・ボノミーニ、ジョバンニ・バルバラ
ボローニャ大学健康科学・技術研究センター、CIRI-SDV、ボローニャ、イタリア
サブリナ・アンジェリーニ
対応する著者
Patrizia Hreliaに対応する。
追加情報
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Dothel, G., Barbaro, M.R., Di Vito, A. et al. 過敏性腸症候群の病態生理メカニズムに関する新たな知見：エピジェネティックスの貢献. J Gastroenterol (2023). https://doi.org/10.1007/s00535-023-01997-6
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2022年12月12日受領
2023年4月19日受理
2023年5月09日発行
DOIhttps://doi.org/10.1007/s00535-023-01997-6
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