糞便中の口腔内細菌相対量は腸内細菌叢の減少により増加し、患者の転帰と関連する
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公開日: 2024年05月02日
糞便中の口腔内細菌相対量は腸内細菌叢の減少により増加し、患者の転帰と関連する
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01680-3
チェン・リャオ、ティエリー・ローリング、...ジョアオ・B・ザビエル 著者一覧を見る
Nature Microbiology (2024)この記事を引用する
23 Altmetric
指標詳細
概要
糞便サンプル中の口腔内細菌の検出は、炎症や腸疾患と関連している。糞便中の口腔内細菌の相対的な存在量の増加には、2つの競合する説明がある：口腔内細菌が腸内生態系に侵入して拡大するか（「拡大」仮説）、あるいは口腔内細菌が腸内を通過し、その相対的な増加が他の腸内細菌の枯渇を示すか（「マーカー」仮説）。ここで我々は、腸内細菌異常症モデルマウス（抗生物質治療および黄砂誘発性大腸炎）から口腔内および糞便サンプルを採取し、16SリボソームRNA配列決定法を用いて口腔内細菌の存在量動態を明らかにした。その結果、「マーカー」仮説を反映し、口腔内細菌の絶対量ではなく相対量が増加することがわかった。健常人、同種造血細胞移植患者、炎症性腸疾患患者など、多様な患者コホートから得られた糞便中マイクロバイオームデータセットは、一貫して「マーカー」仮説を支持し、腸内細菌叢の枯渇と一致する口腔内細菌量と患者の転帰との関連を説明した。この2つの仮説を区別することで、マイクロバイオーム組成データの解釈を導き、侵入してくる口腔内細菌を防御するのではなく、常在細菌叢を再構築するための治療が必要なケースを特定できる可能性がある。
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利用可能なデータ
本研究で使用したマイクロバイオームデータセットの包括的リストは、定量的データを含むかどうかの表示とともに、補足表9に示した。本研究で収集したマウスの糞便および口腔サンプルの生の16S配列は、BioProjectアクセッション番号PRJNA873058でSequence Read Archive（SRA）にアップロードされている。その他のマイクロバイオームデータセットはすべて公開されている。本研究の結果を裏付けるすべての処理済みデータは、論文およびその補足資料の中で入手可能である。
コードの利用可能性
図と表を再現するためにカスタマイズしたPythonコードはGitHub (https://github.com/liaochen1988/Oral_bacterial_manuscript_revision)で入手可能。
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謝辞
本研究は、米国国立衛生研究所（NIH）の助成金（Nos. U01 AI124275（J.B.X.）、R01 AI137269（J.B.X.）、R01 AI139632（T.M.H.）、R37 AI093808（T.M.H.）およびR21 AI156157（T.M.H.）。T.R.はDeutsche Forschungsgemeinschaft（DFG、ドイツ研究財団）の助成金No. RO-5328/1-2。J.U.P.はNHLBI NIH Award K08HL143189, MSKCC Cancer Center Core Grant NCI P30 CA008748からの資金提供を受けた。
著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Chen Liao、Thierry Rolling、Ana Djukovic。
著者および所属
計算システム生物学プログラム、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、ニューヨーク州、米国
Chen Liao、Ana Djukovic、Vishwas Mishra、Chloe Lindberg & Joao B. Xavier
メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、医学部、感染症サービス、ニューヨーク州、米国
ティエリー・ローリング、ビン・ザーイ、トビアス・M・ホール
メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、スローンケタリング研究所、免疫学プログラム（米国ニューヨーク州ニューヨーク市
ティエリー・ローリング、ビング・ザイ、トビアス・M・ホール
ドイツ、ハンブルグ・エッペンドルフ大学医療センター第一内科感染症部門
ティエリー・ローリング
米国ニューヨーク州ニューヨーク、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、疫学・生物統計学部門
テン・フェイ
米国ニューヨーク州ニューヨーク、ワイル・コーネル医科大学、生理学・生物物理学・システム生物学プログラム
ヴィシュワス・ミシュラ
中国科学院深圳先端技術研究所・合成生物学研究所・定量工学生物学CAS重点実験室（中国・深圳
ホンビン・リュウ、レイ・ダイ、ビン・ザーイ
米国ニューヨーク州ニューヨーク、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、医学部、成人骨髄移植サービス
ジョナサン・U・ペレッド & マルセル・R・M・ヴァン・デン・ブリンク
ワイル・コーネル医科大学（米国ニューヨーク州ニューヨーク
Jonathan U. Peled, Marcel R. M. van den Brink & Tobias M. Hohl
寄稿
C. Liao、T.R.、T.M.H.、J.B.X.がプロジェクトの構想を練った。A.D.、V.M.、C.Lindbergがマウス実験を行った。C.Liao、A.D.、H.L.がマイクロバイオームデータ処理を実施。C. Liao、T.R.およびT.F.はマイクロバイオームデータ解析を行った。C. Liao、T.R.、A.D.、H.L.およびT.F.が原著を執筆。T.M.H.、J.B.X.、J.U.P.、B.Z.、L.D.、M.R.M.v.d.B.が査読・編集。J.B.X.とT.M.H.が監修した。
著者
Tobias M. HohlまたはJoao B. Xavierにご連絡ください。
倫理申告
利益相反
J.U.P.は、Seres Therapeutics社から研究資金、知的財産権使用料、出張費の支払いを受け、DaVolterra社、CSL Behring社、Crestone社、Maat Pharma社からコンサルティング料を受け取っている。Postbiotics Plus Researchの諮問委員を務め、株式を保有している。マイクロバイオームに関する知的財産を出願している（参照番号62/843,849、62/977,908、15/756,845）。M.R.M.v.d.B.はSeres Therapeutics社から研究支援を受けており、Seres Therapeutics社、WindMIL Therapeutics社、Rheos社、Frazier Healthcare Partners社、Nektar Therapeutics社、Notch Therapeutics社、Forty Seven Inc、 Priothera社、Ceramedix社、Lygenesis社、Pluto Immunotherapeutics社、Magenta Therapeutics社、Merck & Co. Inc.社、DKMS Medical Council（理事会）；Seres Therapeutics社およびJuno Therapeutics社とのIPライセンス契約、Seres Therapeutics社およびNotch Therapeutics社からのストックオプションを有する。T.M.H.は、ベーリンガーインゲルハイム社の科学諮問委員会に参加している。T.R.は現在BioNTech SEの社員である。メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSKCC）は、セレス・セラピューティクス社に関連する金銭的利害関係を有する。他の著者は、競合する利害関係はないと宣言している。
査読
査読情報
Nature Microbiology誌は、本著作の査読に貢献したKoji Atarashi氏、Christopher Staley氏、およびその他の匿名の査読者に感謝する。査読者の報告書はこちら。
追加情報
出版社からの注記 Springer Natureは、出版された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。
拡張データ
Extended Data 図1 マウス実験における糞便および口腔マイクロバイオームのペアサンプル。
a,積み重ね棒グラフを用いて表示した細菌ASVプロファイル。サンプルはpre（治療前）、d3（治療開始3日後）、w1（治療開始1週間後）の3時点で採取した。2回目の実験でサンプルがなかったのは、塩基配列のカバレッジが低かったためである（1,000リード未満のサンプルは除外）。バーの高さは平均値を表し、エラーバーは95%信頼区間を示す。P値は片側Wilcoxon符号順位検定を用いて算出した。DSS：デキストラン硫酸ナトリウム。
Extended Data 図2 治療後の糞便検体における経口細菌分画の推定における、本法とFEAST18の定量的一致。
FEASTによる推定値は、10回の実行の平均値。DSS：Dextran Sulfate Sodium（デキストラン硫酸ナトリウム）。我々のアプローチで推定した経口細菌分画が0.0001未満になった場合の2つのアプローチ間の不一致については、補足注1を参照のこと。
Extended Data 図3 マウス実験のマイクロバイオームサンプルの主座標分析プロット。
PCo1とPCo2はそれぞれ主成分1と2を表す。総細菌量の単位は、糞便サンプルの場合は糞便1gあたりの16Sコピー、口腔サンプルの場合は綿棒1本あたりの16Sコピーである。パネルbは、PCo1が抗生物質処理後の腸内細菌叢の変化を捉え、PCo2がDSS処理後の腸内細菌叢の変化を捉えていることを示している。DSS：デキストラン硫酸ナトリウム。
Extended Data 図4 炎症性腸疾患患者における健常人から同定した経口細菌ASVの検証。
このコホートは、クローン病（CD）患者16人、潰瘍性大腸炎（UC）患者42人、および健常対照（HC）43人で構成されている。a,これらの参加者の糞便中の推定経口細菌分画に対するカットオフパラメータの影響。経口ASVの基準セットを確立するために、平均相対存在量（0.01％、0.1％）、有病率（5％、10％）、および有病率の計算におけるASV存在の定義（0.01％、0.1％）のカットオフ値を系統的に変化させた。各参照セットについて、糞便中の経口ASVは、正確な配列照合により推定された。本試験で使用したデフォルトのパラメータの組み合わせは赤枠で示した。p値は、片側Mann-Whitney U検定を用いて算出した。 b, 推定された糞便中の口腔内ASVのうち、一対の唾液サンプルでも検出されたASVの割合。c, 推定された糞便中の口腔内ASVの相対存在量全体のうち、一対の唾液サンプルで検出されたASVが寄与した割合。口腔内細菌の割合がゼロの2つのHC検体は、すべての箱ひげ図には示されていない。箱ひげ図は中央値、25パーセンタイルおよび75パーセンタイルを表し、ひげは95パーセンタイルおよび5パーセンタイルを表す。
Extended Data 図5 独立した小児allo-HCTコホートを用いた、糞便中の口腔内細菌濃縮に対するピペラシリン-タゾバクタムの効果の検証。
19人の小児（1～17歳、平均10.1歳）が、オランダのライデン大学医療センターで、経口ポリミキシン-ネオマイシンまたは経口ピペラシリン-タゾバクタムによる治療を受けた。両薬剤とも移植の10日前から生着まで、または移植後21日のいずれか遅い日まで投与された。サンプルは4つの移植ステージにグループ分けされた。FDR補正P値は片側Mann-Whitney U検定を用いて算出した。箱ひげ図は中央値、25パーセンタイル、75パーセンタイルを表し、ひげは95パーセンタイルと5パーセンタイルを表す。
Extended Data 図6 MSKCCのallo-HCTレシピエントの糞便検体における口腔内細菌分画と総細菌量の逆相関。
プロットの各点は糞便検体を表す。口腔内細菌分画がゼロのサンプル、総細菌量が糞便1グラム当たり1,000 16Sコピー未満のサンプル、または移植20日前または移植40日後に採取されたサンプルは、プロットおよび線形回帰分析から除外した。残りのサンプル数は2,524である。赤線は最良の線形適合を表し、同じ色の網掛けはその±95％信頼区間を示す。プロットは推定回帰勾配とその標準誤差も表示する。
Extended Data 図7 個体間変動が口腔内細菌分画と総細菌量の回帰勾配に及ぼす影響。
図4（a）で解析したMSKCCのallo-HCTコホートおよび図5（b）で解析したクローン病コホートから推定したパラメータを用いて合成データセットを作成した。両パネルとも、σf/σFの比が一定になるようにσf（式2）を共変動させながら、σF（式1）を0から2まで系統的に変化させた。各合成データセットについて、対数空間における口腔内細菌分画と総細菌量の間の線形回帰により回帰勾配を決定した。赤線と青線は100回のシミュレーション実行の平均勾配を表し，同色の斜線領域は標準偏差を示す．パネル(a)と(b)の縦の破線は、それぞれallo-HCTコホートの抗生物質予防前サンプルとクローン病コホートの健常人から推定したσF値を示す。これらのσF値において、純粋マーカー仮説は回帰勾配が-0.36と-0.30であることを予測した。シミュレーションアプローチの詳細については、Methodsのセクションを参照してください。
図8 MSKCCのallo-HCTレシピエントからの糞便サンプル中の総細菌量を分類するためのクロスバリデーション精度。
破線の枠で囲んだのは、我々の分類モデルの概略図である。我々のモデルは、2つの閾値パラメータ、θoおよびθtを用いて、それぞれ経口細菌分画および総細菌量を2値カテゴリーに変換する。訓練データが与えられたとき、我々は、独立性のフィッシャーの正確検定のP値を最小化することにより、2つのカットオフパラメータを最適化した。最適化されたθoは、その後、経口細菌分画をθoと比較することにより、テストセットにおける細菌負荷の高低を予測するために適用された。同時に、観察された細菌量をθtと比較して二値化した。精度は，予測された細菌負荷カテゴリーを観察された細菌負荷カテゴリーと比較することにより評価した．箱ひげ図では，各ドットが1回の5倍クロスバリデーション分割に対応し，ランダムな訓練-試験分割が50回繰り返された．箱ひげ図は中央値、25パーセンタイル、75パーセンタイルを表し、ひげは95パーセンタイルと5パーセンタイルを表す。
Extended Data 図9 MSKCCのallo-HCTレシピエントの糞便サンプルにおける口腔内細菌分画の分布。
a,b,各ドットは便サンプルを表し、便の一貫性（a）および真菌培養性（b）によって分類した。FDR補正P値は、両側Mann-Whitney U検定を用いて算出した。箱ひげ図は中央値、25パーセンタイル、75パーセンタイル、ひげは95パーセンタイル、5パーセンタイルを表す。
Extended Data Fig. 10 抗生物質投与後のマウス糞便中の新規経口ASVの出現。
各パネルは1匹のマウスのデータをプロットしたものである。マウスAbx_2Bは治療前の糞便サンプルがないため除外した。各パネルでは、個々の経口ASVを線で示した。治療後に絶対量が増加したASV（すなわち、治療後平均＞治療前）は赤で示し、減少または変化しなかったASV（治療後平均≦治療前）は青で示した。各パネルの黒線は、赤線と青線の合計である総絶対量を表す。マウスAbx_1Bの1つの経口ASV（赤の破線で示す）を除き、絶対存在量の増加を示すすべてのASV（赤の実線）は治療前の糞便サンプルには存在しなかった；これらは口腔から出現した新しいASVを表す。サンプルはpre（治療前）、d3（治療開始3日後）、w1（治療開始1週間後）の3時点で採取した。
補足情報
補足情報
補足図1および2、表2、5および8、拡大画像のキャプション、注釈および参考文献。
報告概要
査読ファイル
補足表
9つのワークシートを含むExcelファイル（補足表1a-c、3、4a,b、6、7、9）。
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この記事の引用
Liao, C., Rolling, T., Djukovic, A. et al.糞便中の口腔内細菌相対量は腸内細菌叢の減少により増加し、患者の転帰と関連する。Nat Microbiol (2024). https://doi.org/10.1038/s41564-024-01680-3
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受領
2022年10月24日
受理
2024年3月20日
出版
2024年05月02日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41564-024-01680-3
主題
臨床微生物学
マイクロバイオーム
ネイチャー・マイクロバイオロジー (Nat Microbiol) ISSN 2058-5276 (オンライン)
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