高齢者における貧血と炎症との関連：総説

2024年4月3日 11:27

MDPIオープンアクセスジャーナル
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雑誌 JCM 第13巻第7号 10.3390/jcm13072049
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オープンアクセス総説
高齢者における貧血と炎症との関連：総説

https://www.mdpi.com/2077-0383/13/7/2049

Eryk Wacka 1,*ORCID、Jan Nicikowski 1ORCID、Pawel Jarmuzek 2ORCID、Agnieszka Zembron-Lacny 1ORCID著
1
ジエロナ・ゴラ大学応用・臨床生理学教室、65-417ジエロナ・ゴラ、ポーランド
2
シエロナ・ゴラ大学神経外科・神経内科、ポーランド、65-417シエロナ・ゴラ
*
著者
J. Clin. Med. 2024, 13(7), 2049; https://doi.org/10.3390/jcm13072049
投稿受理：2024年3月10日 2024年3月10日／改訂：2024年3月29日／受理：2024年4月2日 2024年3月31日 / 2024年4月2日発行
(本論文は特集Advances in Geriatric Diseasesに属しています。）
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要旨
貧血は一般的な血液疾患であり、地域住民の12％、入院患者の40％、介護施設入居者の47％が罹患している。炎症が鉄代謝や赤血球造血に及ぼす影響についての理解はまだ不十分である。高齢者の貧血は、栄養欠乏性貧血、出血性貧血、原因不明の貧血に分けられる。最後のタイプの貧血は、エリスロポエチン（EPO）活性の低下、骨髄赤血球前駆細胞の進行性EPO抵抗性、慢性不顕性炎症性状態によって引き起こされる可能性がある。全体として、高齢の貧血患者の3分の1は栄養欠乏を示し、3分の1は慢性不顕性炎症状態と慢性腎臓病を有し、3分の1は原因不明の貧血を患っている。65歳以上の高齢者における貧血の病態生理を理解することは、虚弱、転倒、認知機能の低下、機能的能力の低下、死亡リスクの上昇につながるため極めて重要である。炎症は血液系の細胞に悪影響を及ぼす。これらの影響には、鉄欠乏（低鉄血症）、EPO産生低下、肝・脾マクロファージによる赤血球の貪食上昇などがある。さらに、炎症は循環中の酸化ストレスによる赤血球減少の亢進を引き起こす。加齢に関連した炎症の背後にあるメカニズムを明らかにすることは、高齢者の貧血をよりよく理解し、予防するために不可欠である。
キーワード：加齢；貧血診断；赤血球造血；老年病；炎症；iro欠乏；低赤血球血症；酸化ストレス

はじめに
世界の人口は急速に高齢化しており、この人口動態の変化は今後数十年にわたって続くと予想されている。この現象は、世界中で高齢者の数と割合が増加していることを特徴としている。現在、世界人口の10％が65歳以上であるが、この数字は2050年までに16％に達すると予想されている。発展途上国は、出生時の平均余命の伸びに反映されるように、死亡率が低下しているため、この傾向の影響を特に受けている[1]。高齢になるにつれて、その器質的機能性は時間の経過とともに自然に低下し（老化）、最終的には死に至る。加齢はまた、心血管疾患、がん、糖尿病、神経変性疾患などの一般的な疾患に罹患しやすくなることとも関連しており、その結果、死亡リスクが上昇する [2] 。
貧血は高齢者に多くみられる病態であるが、標準的な定義はない。世界保健機関（WHO）は、ヘモグロビン（Hb）値が男性で13.0g/dL未満、女性で12.0g/dL未満であることを貧血の診断基準とした［3］。WHOの貧血の定義は、50年以上前に、限られた母集団のサンプルに基づいて、使用された方法の適切な文書化なしに確立されたので、当然のことながら、現在ではこれらの閾値に関連する一定の制限がある。それにもかかわらず、WHOの定義は、様々な研究から定義の見直しが提案されているにもかかわらず、高齢者における貧血分類の基準であり続けている。National Health and Nutrition Examination Survey III [4]やScripps-Kaiserデータベース [5]を含むアメリカのデータベースの解析後、貧血を定義するためのより高いHb基準値が提案された。Cardiovascular Health Study [6] では、男性で13.7g/dL以上、女性で12.6g/dL以上の至適Hb値が特定され、生存率の改善と関連することが記録された。Culletonらによる集団研究 [7] では、女性の至適Hb値は13.0～15.0g/dL、男性の至適Hb値は14.0～17.0g/dLであり、高齢期の入院を回避し、死亡リスクを低下させる可能性があると判定された。Woutersらは、60歳以上の女性のHb値を<13.0 g/dLに修正し、男性に使用されている定義と合わせることを推奨している[8]。
加齢に関連した慢性的で低悪性度の炎症は、単に年齢が上がることの結果であるだけでなく、生物学的老化、多疾患合併、死亡リスクのマーカーでもある [9] 。全身性の炎症は健康状態を著しく悪化させ、全体的な幸福度の低下につながる可能性がある [10] 。免疫系の加齢に伴い、炎症に効果的に対応し管理する能力が低下するため、高齢者は貧血などの様々な疾患に罹患しやすくなる [11,12] 。したがって、この総説の目的は、高齢者における貧血の病態生理学的原因、特に炎症に関連する原因を探り、この年齢層における貧血の根本的なメカニズムとその要因を明らかにすることである。
貧血の有病率
貧血の有病率は年齢、性別、人種によって異なり、高齢者に多く、女性より男性、白人より黒人に高い傾向がみられる。しかし、WHOの基準に従って貧血と分類された人のほとんどが、程度の軽い貧血であったことは注目に値する [3] 。
34の研究の系統的レビューによると、65歳以上の高齢者では、貧血の有病率は地域居住者の12％、入院患者の40％、介護施設居住者の47％に認められ [13] 、全体の平均有病率は17％であった [14] 。ナーシングホーム入居者における貧血の有病率の増加は、地域居住者の年齢をマッチさせた集団と比較して、ナーシングホーム入居者の健康状態が悪く、併存疾患の発生率が高いことに起因していることが多い [15] 。さまざまな集団における貧血の有病率とその所見に関する洞察を、選択した研究に基づき表1にまとめた。
表1. さまざまな集団における貧血の有病率とその所見を検討した主な研究。

地域密着型の環境と比較して、熟練した看護施設では貧血の重症度が高いことが、そのような施設5ヵ所を対象とした調査で明らかにされており、入居者の11.4％でヘモグロビン値≦10g/dLが検出された [19] 。65歳以上の入院患者では、貧血の有病率は48％に達し、患者の65％が軽度（Hb > 10 g/dL）から中等度（Hb 8-10 g/dL）の貧血を呈していた [20] 。興味深いことに、貧血の認識と調査はほとんど行われていないことが観察された [21] 。これらの所見は、熟練看護施設における貧血の重症度の上昇と、両医療環境におけるスタッフの意識向上とこの状態の管理の必要性を浮き彫りにしている。
分析された問題は、地理的位置や各国の経済状況によって異なることが明らかである。
高齢者における炎症性貧血の基礎となる推定因子の同定は、この年齢層が、炎症性サイトカインレベルの加齢に伴う増加だけでなく、不顕性および臨床的な病的状態の多大な影響を受けていることから、かなりの難題となっている。したがって、高齢者の貧血症例のほぼ5分の1（19.7％）が、慢性疾患の貧血としても知られる炎症性貧血に分類されていることは、ほとんど驚くべきことではない。しかし、慢性炎症性貧血と鉄欠乏性貧血の鑑別は、消化管出血や薬剤の影響が併存するため、高齢者では特に困難である [22] 。両方のタイプの貧血が存在する場合でも、血清フェリチン値が基準範囲内に収まることがあるため、NHANES III研究 [1] では、鉄欠乏性貧血を犠牲にして慢性炎症性貧血の有病率を過大評価した可能性がある。さらに、慢性腎臓病の貧血と慢性炎症性貧血を区別することさえ、慢性腎臓病のない高齢者における腎機能と関連した炎症の亢進という新たな証拠を考えると、やや微妙である[23,24]。
2. 高齢者の貧血の原因
ホメオスタシスの維持に関与する過程は加齢とともに減少し、そのひとつに造血能の低下がある。しかし、65歳以上の成人において貧血と診断できる適切なヘモグロビン基準値は存在しないため、現在も一般集団の基準範囲が適用されている[25]。図1は、高齢者における貧血の発症をさらに助長する加齢に関連した炎症発症の主な要因を視覚的に表したものである。
Jcm 13 02049 g001図1. 高齢者の貧血の原因この図は、高齢者における貧血の一因となりうる加齢に関連した炎症を発症させる主な原因を示している。ゲノムの不安定性、ミトコンドリア内の活性酸素、炎症性サイトカインの合成、負の環境因子、慢性疾患などの加齢過程が炎症を引き起こす。栄養不足、摂食障害、食欲不振は、鉄、ビタミンB12、葉酸、亜鉛、セレン、銅といった栄養欠乏のリスクを高める。これらの欠乏は炎症を引き起こし、腸内細菌叢を悪化させ、腸内細菌異常症のリスクを高める。加齢とともに増加する体細胞突然変異の数は、クローン性造血を引き起こす可能性がある。その結果、炎症を引き起こす骨髄由来抑制細胞である骨髄増殖性新生物の発生率が増加する。クローン性造血は赤血球の寿命と耐久性を縮め、溶血、すなわち赤血球減少のリスクを高める。慢性炎症過程はさらに、消化管炎症性疾患と血液喪失の一因となる。低酸素とEPOに対する感受性が低下するため、EPO合成が減少する。内分泌機能不全は性ホルモンの減少を引き起こし、筋肉量が減少してサルコペニアとなり、悪液質のリスクにつながる。薬物-薬物相互作用を伴う薬物療法は、高齢者の貧血を助長する可能性のある副作用を引き起こす可能性がある。最近、高齢者の貧血は、炎症性鉄過剰症を引き起こす血漿フェリチンであるヘプシジンの増加を引き起こすことが報告されている。CCUS、意義不明のクローン性細胞減少症、CHIP、潜在性不確定クローン性造血、CKD、慢性腎臓病、COPD、慢性閉塞性肺疾患、EPO、エリスロポエチン、GI、消化器、HF、心不全、HT、高血圧； ICUS、意義不明の特発性細胞減少症；IDUS、意義不明の特発性異形成；MASLD、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患；MASH、代謝機能障害関連脂肪肝炎；ROS、活性酸素種。BioRender.comで作成（2024年3月9日アクセス）。
ゲノムの不安定性は、老化を進行させる根本的な原因である[26]。ゲノムの不安定性を促進する要因としては、環境因子 [27]、化学物質の影響 [28]、酸化ストレス [29]、加齢に伴う低酸素状態の進行 [30]、慢性炎症 [31] などが挙げられる。DNAの不安定性が増加すると、結果として細胞内の体細胞突然変異の数が増加する [32]。加齢に伴い、体細胞変異は造血に関与するすべての細胞にも影響を及ぼし、クローン性造血をもたらす [33] 。進行性のクローン性造血の発生率は、加齢とともに増加する。クローン性異常の数は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、混合（骨髄異形成-骨髄増殖性）症候群などの骨髄性および骨髄増殖性新生物の発症リスクと相関している。上記の疾患リストには再生不良性貧血も含まれている。
幹細胞におけるミトコンドリア損傷の増加 [35] と、造血中の慢性疾患で観察されるミトコンドリア機能の低下 [36] は、老年性貧血の病因に関する仮説のさらなる要素である。テロメアの損傷が蓄積すると、ミトコンドリアの老化が進み、活性酸素種（ROS）の産生が増加し、その結果、全身的な低酸素症が起こる [37,38] 。長期的には、低酸素状態が持続的に増加することで、全身的な代償・適応機構が活性化される [39] 。
3. 高齢者の貧血を引き起こす炎症の病態生理
高齢になると、炎症性老化として知られる現象がますます蔓延してくる。炎症性老化は慢性的な低悪性度の炎症を特徴とし、老化プロセスの重要な一因と考えられている。その根底にある機序は、組織の損傷やストレスに反応して産生される多数の炎症性メディエーターの放出である。慢性炎症の鍵を握るのは、IL-1、IL-1b、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-22、IL-23といった様々なインターロイキンである。これらのサイトカインの炎症促進活性は、炎症反応を開始し、増幅させる。さらに、腫瘍壊死因子α（TNFα）とインターフェロン-γ（IFN-γ）もまた、顕著な炎症性サイトカインである。炎症性サイトカイン遺伝子や制御性サイトカイン遺伝子のプロモーター領域内の遺伝子配列の変異は、炎症老化のプロセスや加齢関連疾患に対する脆弱性に影響を及ぼす可能性がある [40] 。
一方、IL-1Ra、IL-4、IL-10、トランスフォーミング増殖因子（TGF-β1）を含む抗炎症性サイトカインは、炎症反応を相殺しようとする。これらのサイトカインは炎症の抑制に関与し、よりバランスのとれた免疫反応を促進する。サイトカインに加え、様々な分子が炎症の複雑なネットワークに貢献している。例えば、リポキシンA4は強力な抗炎症作用を持つ脂質メディエーターの役割を果たしている。熱ショックタンパク質もまた炎症の制御に関与しており、ストレスによって誘発されるダメージから細胞を守るシャペロンのような役割を果たしている [41,42,43]。Minciulloら[43]によると、炎症は老化プロセスを理解する鍵であり、抗炎症は長寿の秘訣の一つかもしれない。したがって、炎症に起因する貧血は、より迅速かつ多面的に取り組むべき重要な問題である。
3.1. 鉄制限（低鉄血症）
感染や炎症が起こると、血漿中の鉄濃度とトランスフェリン飽和度の低下とともに低鉄血症が速やかに起こり、グラム陰性菌や潜在的に他の微生物の病原性の強力な引き金となる非トランスフェリン結合鉄の形成が阻害される [44,45] 。赤血球造血による鉄の消費と、マクロファージによる老化または損傷した赤血球のターンオーバーは、様々な炎症過程の影響を受ける主な要因である。したがって、炎症時に鉄レベルを厳密にコントロールすることは、宿主防御にとって極めて重要である。
肝細胞から放出される25-アミノ酸ペプチドであるヘプシジンは、血液中を循環し、尿中に排出される。ヘプシジンは、鉄の吸収と各組織への分布の両方を支配する主要な因子である [46,47] 。IL-6によって誘導される循環ヘプシジンレベルの上昇は、細胞鉄排出チャネルであるフェロポルティンと結合することによって、細胞鉄の血漿中への放出を阻害する [48] 。フェロポルティンは、体内の特殊な鉄管理者として働く細胞上に存在し、これらの細胞には、食餌性鉄の吸収を担う十二指腸腸管細胞、老化赤血球をリサイクルする肝および脾マクロファージ、鉄貯蔵に従事する肝細胞、妊娠中に発育中の胎児への鉄移動を促進する胎盤絨毛細胞などがある [49] 。
マクロファージは、老化した赤血球から鉄をリサイクルする際に重要な役割を果たし、リサイクルされた鉄はフェロポルチンを介して血流に放出される。炎症はヘプシジン濃度の上昇を引き起こし、それによってフェロポルティンの内在化と分解が促進される [50] 。その結果、十二指腸腸管細胞、鉄を回収するマクロファージ、鉄を貯蔵する肝細胞などの主要な鉄輸送組織から血流への第一鉄の放出が減少する。その結果、細胞内のフェリチンに鉄が蓄積される。その後、赤血球造血による継続的な鉄の利用が細胞外の鉄プールを枯渇させ、その結果、鉄レベルが低下し、赤血球造血が制限される。
炎症性貧血は、血漿フェリチンとヘプシジンレベルの上昇を伴う低フェロ血症を特徴とするが、鉄欠乏性貧血は、血漿フェリチンとヘプシジンレベルの低下を伴う低フェロ血症を示す。炎症性低フェロ血症は、全身性鉄欠乏症における低フェロ血症と同様に、赤血球造血を阻害するが、その阻害作用は比較的高い閾値（トランスフェリン飽和度15～20％）で検出されることから、血漿中の鉄濃度が低下しても影響の少ない筋肉、中枢神経系、非赤芽球性骨髄などの他の組織への十分な鉄供給を確保するための、このメカニズムの保護機能を示唆している可能性がある（図2）[51]。
Jcm 13 02049 g002図2. 炎症が全身の鉄代謝制御に及ぼす影響。ヘプシジンは、十二指腸腸管細胞、肝および脾の鉄回収マクロファージ、肝細胞などの鉄排出細胞におけるフェロポルチン濃度を介して、全身の鉄レベル制御に重要な役割を果たしている。BioRender.comで作成（2024年3月9日アクセス）。
われわれの以前の研究では、貧血のあるグループでは、貧血でない参加者と比べてヘプシジン濃度が高いことが示された [52] 。このことは、例えばLeiden 85-plus Studyのような他の報告とも一致しており、炎症性貧血のある高齢者でも血清ヘプシジン濃度が高いことが明らかにされている。しかし、InCHIANTI研究では尿中ヘプシジン濃度の上昇はみられなかった[48,53]。利用可能な研究では、性別によるヘプシジン値の違いも報告されている。平均して、閉経前の女性では、年齢をマッチさせた男性グループよりも約50%低いヘプシジンレベルが観察された。しかし、閉経後のヘプシジンレベルは、男女両群で同等になる傾向があり、これはVal Borbera研究 [54] とNijmegen Biomedical Studies [55] で報告されている。
鉄ホメオスタシスにおけるヘプシジンとフェロポルティンの相互作用の影響を図2に示す。
3.2. 赤血球造血抑制
炎症性サイトカイン、特にインターフェロンとTNFαは、赤血球前駆細胞の増殖と分化を阻害し、結果として効果的な赤血球造血ができなくなるようである [56]。
初期の炎症反応には、白血球増加と骨髄における白血球産生の増加が含まれ、これは骨髄性前駆細胞の増加（骨髄性前駆細胞と赤血球性前駆細胞の比が4：1以上）によって示される。TNF-α [57] やインターフェロン-γ [58] などの炎症性サイトカインは、転写因子PU.1を活性化し、骨髄再プログラミングを誘発する。炎症性サイトカインはまた、BFU-Eがより分化した赤血球を生成する能力を阻害する［59,60］。
もう一つの骨髄再プログラミング機構は、赤血球造血を担う主要なホルモンであるエリスロポエチンの産生が炎症によって抑制されることである。全身性炎症患者では、同程度の鉄欠乏性貧血患者と比較して血清エリスロポエチン濃度が低い [61,62] 。炎症のある末期腎臓病患者では、外因性エリスロポエチンの必要量が増加することから明らかなように、炎症はエリスロポエチンに対する赤血球前駆体の反応性も障害する [63,64]。エリスロポエチンに対する抵抗性は、赤血球前駆細胞上のエリスロポエチンレセプターの数の減少によって部分的に媒介され、そのため増殖能が低下する。
KL遺伝子、特に線維芽細胞増殖因子23（FGF23）によって活性化されるそのα-Klotho変異体によって、ヒトでは主に腎臓と脳に発現するKlotho酵素は、老年期の炎症性貧血のもう一つの原因である可能性が指摘されている [66,67] 。初期および現在の研究のほとんどは、高齢者集団の慢性腎臓病（CKD）におけるα-Klothoの役割に焦点を当て、加齢に伴うKlothoの減少と貧血の可能性の増加との関連を報告している [68] 。Klothoは低酸素誘導因子（HIF1α）経路への影響を通じて造血調節に関与している。その欠損は造血幹細胞の発生と赤血球造血を阻害する [69] 。Klothoは、様々なメカニズムを通じて炎症と酸化ストレスを調節する能力を持つ。老化抑制遺伝子として、Klothoタンパク質の発現は、とりわけリン、活性酸素を減少させ、加齢に伴う腎線維化を遅らせる [70,71] 。Klothoレベルの増加は、高齢者における炎症と貧血の軽減にも寄与する可能性がある [70]。
赤血球の発達に影響を及ぼす主要なサイトカインであるエリスロポエチンの産生は、貧血状態における低酸素レベルを検出するメカニズムによって引き起こされる。EPOに対する造血幹細胞の応答障害と貧血の発症との関係は、高齢患者において観察された[72]。Baltimore Longitudinal Study on Aging [73] では、貧血のない健康な人、特に糖尿病や高血圧のない人では、加齢とともにEPO値が上昇することが報告されている。逆に、貧血のある人では、EPO値の上昇率が低いことが示され、貧血が加齢に伴うEPO値の正常な代償上昇の失敗に関連していることが示唆された。EPO値の低値は、高齢者集団における原因不明の貧血と特に関連しているが、EPO反応不全の正確な原因はまだ不明である。したがって、これらの所見を確認するためには、より大規模な高齢者患者を対象としたさらなる研究が必要である [73] 。Chenchengらによる研究 [68] では、腎臓病の有無にかかわらず、血清Klotho値の低値は、中高年者における貧血の可能性の増加と関連することが示唆された。
全体として、加齢に伴うEPO応答の障害は、加齢に伴い造血幹細胞のEPOに対する抵抗性が進行することを示唆している。根本的な理由はまだ解明されていないが、炎症性サイトカインによる正常なEPO依存性経路の障害、加齢に伴う併存疾患、腎機能の低下、またはこれらの因子の組み合わせが原因である可能性がある[74]。
3.3. 赤血球寿命の短縮
炎症性貧血に関する利用可能な研究では、一貫して赤血球の寿命が中等度（約2-5％）に短縮し、約90日まで減少することが報告されている。しかし、赤血球寿命の短縮は、非貧血性炎症の多くの症例でも観察されており、赤血球産生の代償反応が損なわれた場合にのみ貧血が発症することを示している[75]。
炎症中の赤血球寿命の短縮は、炎症性サイトカインによって引き起こされるマクロファージ活性化により、早期に貪食され赤血球が除去されるためと考えられている。巨赤芽球性貧血と赤血球貪食能の亢進は、マクロファージ活性化症候群、特に全身性の若年性関節リウマチに関連する症候群で観察される顕著な症状である。インターフェロン-γおよびIL-4を含む複数のサイトカインが、マウスモデルにおいて赤血球貪食のためのマクロファージ活性化に関与している [57,77] 。
劇症型血球貪食状態のまれな症例を除き、炎症性貧血における赤血球貪食能の増加は軽度であり、赤血球の産生に障害がなければ、その増加は容易に補われる。
さらに、炎症カスケードには活性酸素と窒素種の発生が関与しており、炎症と循環系における赤血球の挙動との間に複雑な相互関係が形成されている。血管床内での酸化ストレスは、脂質過酸化と膜骨格タンパク質の酸化を特徴とする赤血球の構造的完全性に多面的な影響を及ぼす。これらの生化学的変化は、赤血球膜の分子構造を損なうだけでなく、その機能的特性にも重大な影響を及ぼす [80,81,82,83]。
酸化ストレスが誘発する修飾の結果は、単なる構造的危殆にとどまらず、赤血球の生理的特性に重大な影響を及ぼす。特に、赤血球の浸透圧抵抗性と変形性の低下は、血管微小環境における酸化ストレスの極めて重要な結果であることが明らかになっている [84]。浸透圧抵抗性が低下すると、赤血球は環境的な課題に対する回復力が低下し、循環から早期に除去されやすくなる [81,82,85,86]。
酸化ストレスと赤血球動態の複雑な関係は、赤血球の循環系からの除去を促進することを強調している。この現象は、炎症によって誘発される変化の広範な意味を理解する上で極めて重要であるにもかかわらず、残念ながら現在の学説では未解明のままである。炎症に伴う貧血の複雑なメカニズムを十分に理解するためには、酸化ストレスのこの側面を深く追求することが不可欠である。
図3は、炎症性貧血を引き起こす相互に関連したプロセスの包括的な概要である。この図式は、炎症性貧血の病態における重要な要素が関与する複雑なダイナミクスを説明する視覚的なガイドとして役立つ。
Jcm 13 02049 g003図3. 炎症性貧血に関連するプロセスの概要：鉄制限（黄色の背景）、赤血球造血抑制（青色の背景）、赤血球寿命短縮（赤色の背景）。BioRender.comで作成（2024年3月9日アクセス）。
4. 高齢者の貧血に関連する疾患
高齢者の貧血は多因子性である。そのため、高齢者の貧血の主な原因として明確なものはない。多疾患併存や虚弱症候群のリスク上昇につながる重複疾患は、貧血の原因特定をさらに困難にしている [87,88] 。それにもかかわらず、赤血球合成の低下、赤血球の量と数、ヘモグロビン含量を望ましい状態にするための正常な造血の破綻に関連する疾患は、貧血を誘発する可能性のある病態のリストに含めることができる。このセクションでは、高齢者の貧血に関連する最も一般的な疾患について述べる。表2に示されているように、高齢者によくみられる疾患には貧血を引き起こす可能性のあるものが数多くある。これらの疾患を理解することは、医療従事者が高齢者の貧血を正確に診断・管理するために不可欠である。
表2. 高齢者の貧血を引き起こす可能性のある一般的な疾患の例。

一般的に報告されている理由としては、エネルギー、栄養素、ビタミンの過剰摂取または食事供給における負のバランス、異化過程の影響を補充できないことによる栄養障害のリスク増加などがある [89] 。悪液質は、臨床栄養の定義および用語に関するESPENガイドライン [90] において、炎症を伴う疾患関連栄養不良（DRM）と定義されており、関連する分析で報告されている。
加齢の過程は、造血のさらなる成長経路である多能性造血幹細胞（PHSC）から始まる細胞の体細胞変異につながるエピジェネティックな変化と関連している。これらの変化は、赤血球寿命の短縮と赤血球減少率の増加をもたらす。その結果、酸化ストレスが増大し、炎症が増加し、造血障害だけでなく、加齢に関連した慢性疾患のリスクが高まる [91,92] 。高齢者集団における腎臓と肝臓の機能低下の進行は、貧血発症の重要な要素であり、第一に、主に臓器の質量の低下といった巨視的な変化、第二に、毛細血管のアテローム性動脈硬化、萎縮、線維化、コラーゲン沈着といった微視的な病理学的組織や細胞の変化を伴う。加齢に伴う臓器の機能的・構造的変化は、赤血球造血抑制の可能性を高める [93,94,95] 。
4.1. 造血障害
サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、接着分子、転写因子などが関与する造血調節機構は、血液細胞の新生過程から分化、成熟に至る細胞系列の各段階で起こる。しかし、老化の過程は、造血に関与する細胞の自己複製、分化、増殖、成熟の過程に対する障害と関連している。
エピジェネティックな変化、遺伝的不安定性、テロメアの短縮、p53損傷の蓄積など、加齢に関連した進行性の変化はすべて、細胞の老化に影響を与えることが報告されている [96,97] 。進行性の体細胞突然変異は、65歳以上のヒト集団の平均25％において、潜在能力が不確定なクローン性造血（CHIP）の増加を引き起こし、加齢とともにさらに増加することが観察されている。最も一般的な変異は以下の遺伝子に関するものである： DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2、SF3B1、TP53 [33,98,99,100] である。クローン性変化は、赤血球分布幅（RDW）などの細胞サイズ指標の不均一性の増大と相関する [100] 。これらの所見は最近のゲノムワイド関連研究でも支持されている。さらに、CRP、IL-1b、IL-18などの炎症マーカーの増加とヘモグロビンの減少との相関も示されている [98,99,101]。このような体細胞突然変異は、老年期に典型的な慢性疾患、骨髄増殖性疾患、死亡率のリスクを増加させる。
クローン性造血に伴う変化も再生不良性貧血を引き起こすことがある [102] 。造血系譜の細胞集団の変化とともに、骨髄は造血的に活性な赤色骨髄から造血的に不活性な黄色骨髄への転換を受ける [103] 。骨密度の低下や、骨芽細胞-破骨細胞間のホメオスタシスの乱れも、高齢者における貧血リスクの上昇と相関している［104］。
その結果、新しい赤血球の形成と赤血球の貪食および溶血のバランスが崩れ、血液中の赤血球数が減少する。酸化ストレスは赤血球の寿命に影響することが知られているため、貧血の仮説のひとつには、老化の進行過程における慢性炎症の過程で赤血球に活性酸素種が活性化することが関与している。
1980年代、Tozzi-CiancarelliとFedeleは、赤血球の構造的特性が高齢者と若年成人では異なることを示した [105]。加齢に伴う欠陥タンパク質の蓄積は造血にさらなる影響を及ぼし、最終的には、スペクトリン-4.1-アクチン複合体、細胞骨格構造、糖鎖、溶血を引き起こすバンドタンパク質IIIの変化など、網状赤血球や赤血球の構造に欠陥を生じさせる [106,107,108,109,110]。
4.2. 腎臓病
慢性腎臓病は、KDIGO（Kidney Disease; Improving Global Outcomes）2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease（慢性腎臓病の評価と管理のための腎臓病診療ガイドライン）により、腎臓の構造と機能の異常が進行し、腎代替療法を必要とする末期腎臓病に至る状態と定義されている [111]。尿毒症の進行は、慢性炎症と酸化ストレスの増加を伴う。そのため、CRP、NOS、活性酸素、IL-1、IL-6、TNF-α、その他の炎症性メディエーターなどの炎症性分子の蓄積により、造血と赤血球増加のプロセスが阻害される。正常なネフロン機能は加齢とともに低下し、それは高齢者集団における糸球体濾過量（GFR）の低下によって示されている。12,381人のドイツ人を対象とした集団研究において、WaasとSchulz [112] は、推定GFR（eGFR）が人生の3年目から1年当たり1mL/min/m2減少することを記録した。進行性腎症の発症リスクの増加には、高血圧、糖尿病、糸球体腎炎などの加齢に伴う慢性疾患が含まれる [113] 。Kovesdaらによる疫学調査 [114] では、ステージ3～5のCKD（eGFR＜60mL/min/1.73m2）の患者における貧血の有病率は25.3％であった。年齢層に関しては、貧血は75歳以上の患者でより発症しやすく、平均ヘモグロビン濃度の低さとも有意な相関を示した。Staufferら [115] によると、CKD患者では貧血が一般人口の2倍（それぞれ15.4％対7.6％）であった。
腎臓病の危険因子に属するポリファーマシーとポリプラグマシーの現象は、高齢者では頻繁に記録されている [116] 。処方箋なしで入手できる薬剤、主に非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、漢方薬、栄養補助食品の使用が増えると、薬剤誘発性腎毒性 [117] を引き起こす可能性があり、その結果、急性腎障害（AKI）を引き起こし、不可逆的なCKDにつながる可能性がある [118] 。
AKIおよびCKD進行の他の危険因子には、水電解質異常が含まれる。高齢者は、口渇調節障害や水分-電解質不均衡などの生理的ホメオスタシスの破綻のリスクが高い年齢群に属する。中枢神経系ののどの渇き制御機構の機能不全は、現在の水分-電解質の必要量に対するのどの渇きを減少させる [119,120] 。このような脱水傾向は、血行動態の衰弱の危険因子であり、腎障害のリスク増大に大きく寄与する [121,122] 。
赤血球造血の更新における主要な調節因子であるエリスロポエチンは、出生前に肝臓で合成されるが、肝EPO産生は腎臓に切り替えられ、周産期に尿細管間質線維芽細胞（腎エリスロポエチン産生細胞（REPC）に属する）によって引き継がれる［123］。慢性腎臓病では、REPCの数は、筋線維芽細胞への分化により減少し、EPO産生能を失う。したがって、低酸素刺激に応答する低酸素誘導因子（HIF）感受性REPCの数が不足すると、EPOが減少して赤血球が減少し、貧血が発症する [124] 。
Vlasschaertら [125] は、CKDの既往があり、現在CHIPに罹患している患者では、慢性腎臓病の進行がより早く、貧血の重症度がより高いことを観察した。
4.3. ホルモン因子
女性の閉経期および閉経後の変化、男性の更年期移行が広く研究されている。男女ともに、循環エストロゲンとテストステロンの血漿レベルの低下が記録されている。テストステロン値の低下による筋肉量の加齢性減少は、エリスロポエチン形成の感受性低下ももたらす [126,127] 。集団ベースの研究では、サルコペニアと貧血の間に有意な相関が検出された [128,129,130]。赤血球造血の減少は、同化ホルモンレベルを低下させる甲状腺ホルモン活性の低下からも生じる可能性がある。疲労、脱力感、食欲不振は、血中赤血球数の減少による重大な影響のひとつである [131] 。
加齢に伴い、内分泌異常はホルモンの産生を低下させ、結果として赤血球の恒常性に影響を及ぼす。同化ホルモン（IGF-1、テストステロン、TSH、T3、T4）がヘプシジンの調節や造血に関与する前駆細胞の発現に及ぼす潜在的な影響が記録されている [132] 。アンドロポーザル期高齢男性における遅発性性腺機能低下症や閉経後高齢女性における低エストロゲン症は、貧血発症に潜在的に寄与するホルモン因子である。十分な血漿中テストステロン濃度は、主にIL-6などの炎症性サイトカインを調節し、適切なヘプシジン濃度とクローン細胞のない適切な造血細胞分化を保証する。これらは、高齢男性のヘモグロビン値とヘマトクリット値に好影響を与える要素である［133,134］。テストステロン値の低下は、赤血球造血刺激因子に対する負の反応と相関する [135]。
しかしながら、ホルモン補充療法（アンドロゲン除去療法）、放射線療法、およびブラキセラピーによる治療を受けた高齢の前立腺がん患者では、ヘモグロビン値が平均1～2.5g/dL低下することが観察されており、炎症過程や貧血と直接関連付けるべきではないことに留意すべきである [132,136] 。
前駆細胞にはエストロゲン受容体（ER-αおよびER-β）があり、分化の過程でエストロゲンの影響を受ける [137] 。ZhouとTseng [138] は、エストロゲンが赤血球前駆細胞のROSとNOSの調節によって赤血球造血を制御し、増殖と分化に影響を与えることを示した。現在までに行われた研究では、エストロゲンのNOSおよびROS調節活性が抗炎症作用をもたらすことから、女性におけるエストロゲンの心臓血管保護作用も確認されている [139] 。さらに、エストロゲンは骨髄幹細胞に対して赤血球造血刺激作用を有し、妊婦の赤血球数とヘモグロビン値を支持することが証明されている [140]。
エストロゲンは、ヘプシジンの形成を阻害する能力を通じて、エストロゲン-鉄軸に関与している。ヘプシジンが減少すると鉄貯蔵量が増加し、炎症が誘発するヘプシジンレベルの増加は、他の要因の中でも鉄代謝に悪影響を及ぼす。
4.4. 消化管疾患
胃腸（GI）の変化は高齢者によくみられ、口腔の変化、食道炎、胃食道逆流症（GERD）、慢性萎縮性胃炎、Clostridioides difficile、Helicobacter pylori感染など、この年齢層でより多くみられるGI疾患もある、消化性潰瘍疾患、セリアック病、小腸出血、血管異形成、小腸潰瘍、炎症性腸疾患（IBD）、小腸細菌過剰増殖（SIBO）、腹部ヘルニア、便秘、下痢性疾患 [141] 。
ペプシンや塩酸の産生が低下すると、食事やサプリメントによるビタミンB12の生物学的利用能が制限される [141,142]。生物学的利用能の制限の例としては、薬の副作用（主にNSAIDs）を防ぐための酸抑制剤の使用、胃炎および/または十二指腸炎の存在、食道障害などがある。加齢に伴う腸管上皮細胞および腸管細胞の機能の変化により、栄養吸収が不十分になる可能性がある [143] 。これらの制限は、高齢者におけるセリアック病の有病率の高さにも関係しており、その割合は4～25％に達する [144] 。実際、この差は、主にこの腸症の非典型的な臨床症状のために、セリアック病の診断が遅れたことによるのかもしれない [141,143,145] 。ヘルニア、癒着、憩室症の発生率が高く、閉塞のリスクが高いことも、細菌の過剰増殖（SIBO）や慢性腸炎の一因となっている可能性がある。憩室疾患は一般集団ではまれであるが、65歳以上の65％が罹患していることが判明している [141,146,147] 。
炎症関連正常球性貧血などの血液学的指標異常は、肝硬変患者の約半数にみられる [148] 。ヘプシジンは、鉄制限による肝障害において主要な役割を果たしている。一方、肝硬変患者に関する情報は限られており、これらの患者における血漿エリスロポエチン（EPO）レベルについては議論がある。EPOの上昇は、腎機能低下、低酸素症、貧血、あるいはEPOを介した肝保護・再生機構の結果である可能性がもっともらしい。対照的に、進行した肝硬変におけるEPO反応の不十分さは、肝合成能の低下、補因子レベルの低下、炎症性フィードバック機構に起因しているかもしれない。結局のところ、肝硬変のある段階でEPO産生が増加する可能性があるが、その原因が腎臓にあるのか肝臓にあるのかは、依然として疑問のままである [149] 。
消化器系の加齢に伴う変化には、生理的なものもあるが、病的なものもあり、特に65歳以上に多くみられる [141] 。このような消化管疾患は消化管出血のリスクを高める。
高齢者における消化管の疾患は、赤血球造血における細胞合成に必要な微量および多量栄養素の吸収が赤血球自体まで低下することによる貧血の主な原因のひとつである。障害、鉄の吸収障害、他の微量栄養素の摂取など、貧血の原因が重複しているため、慢性炎症の結果として高齢者の貧血を明確に証明することは困難である。
4.5. 腸内細菌異常症
私たちの微生物叢は、生涯を通じて常に変化している。腸内細菌叢異常症（すなわち、消化管内の有益微生物が著しく減少し、日和見微生物や病原性微生物が増加すること）のリスクは、健康状態、ライフスタイル、既往症、一般的な炎症などに応じて、高齢になるほど増加する傾向にある [150,151] 。加齢に伴う腸管上皮のバリア機能障害と透過性の亢進は、以前は炎症性腸疾患の患者でのみ確認されていたが、特に懸念されている。これは特に、炎症性腸疾患、栄養不足、過体重、メタボリックシンドローム、抗生物質治療を受けている人に関連する [152]。
Josefsdottirら [153] は、腸内細菌叢が適切な造血をサポートすることを示した。これまでの仮説では、腸内細菌叢と骨髄が関与するシグナル伝達モデルが示唆されていた。
最近、ZhangとGao [154] によって発見された腸内細菌叢-マクロファージ-鉄軸は、微生物叢由来の代謝産物が、造血分化と血液再生に影響を及ぼす骨髄マクロファージ赤血球貪食作用に依存した形で鉄の利用可能性を増加させることを示している。これには、STAT1シグナル伝達、造血細胞におけるI型IFNシグナル伝達などが含まれる [155]。酢酸、酪酸、プロピオン酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）の十分な合成を保証する良好な腸内細菌叢集団の存在は、赤血球貪食と良好な造血再生に寄与する可能性がある [156,157,158] 。Soriano-LermaとGarcía-Burgos [159]は、鉄吸収におけるSCFAの潜在的な媒介機能を報告し、おそらく貧血状態の調節にも関与している。好ましくない腸内細菌叢の漸増は、高齢者における腸管吸収障害のリスク上昇に寄与する [143,160]。
4.6. 自己免疫疾患
自己免疫を含む慢性炎症のリスクは加齢とともに増加する。逆説的であるが、すべての自己免疫疾患における新たな自己免疫病態の発生率の増加は、高齢者では記録されていない [161] 。Conradらによる最近の集団ベースの研究 [162] では、自己免疫疾患の発生頻度は女性の方が男性のほぼ2倍多く、診断の平均年齢は54歳であった。バセドウ病、悪性貧血、関節リウマチ（RA）のような疾患においてのみ、リスクは年齢とともに増加した。その他の疾患（セリアック病、炎症性腸疾患、血管炎）では、発症率は小児期、成人期初期、老年期の3つのピークに達した。
慢性炎症、自己抗体の産生増加、免疫反応の低下といった免疫老化の構成要素は、自己免疫疾患というよりもむしろ慢性自己免疫である可能性が高いと仮定しても、高齢者における貧血の潜在的要因であることに変わりはない[163,164]。貧血と自己免疫疾患との関連を支持する科学的報告もあるが、抗炎症薬、グルココルチコステロイド、鉄の生物学的利用能や赤血球造血に不可欠な微量・大栄養素を減少させる生物学的製剤、マクロファージ放出の増加など、貧血の他の原因も考慮すべきである [165] 。この仮説は、RAにおけるHb値の低下、およびリウマチ性疾患の臨床的増悪の程度によって支持されるかもしれない。しかしながら、高齢者における貧血と自己免疫および自己免疫疾患との関係については、消化器疾患のリスクを高め、生物学的利用能を制限する薬剤の使用や他の慢性疾患（CKD、血液疾患、栄養不良、肝疾患など）などの交絡因子を考慮した、さらなる研究が必要である［165,166,167,168,169］。
赤血球造血促進治療が自己免疫疾患の重症度を低下させたという研究論文も数多く報告されている [170,171,172,173,174]。しかし、いくつかの自己免疫疾患では、EPOが炎症促進作用または抗炎症作用をもたらす可能性があるため、結論は慎重に扱われるべきである [175] 。
自己免疫過程におけるBリンパ球とTリンパ球の反応は、高齢者が赤血球の需要に追いつけないストレス性赤血球造血のリスク上昇に潜在的に関係している可能性がある [176,177] 。
5. まとめ
高齢者の貧血に関する広範な研究により、死亡率、入院率、虚弱、転倒、運動制限、認知機能低下、認知症、機能依存、QOLの低下などの重大な転帰が明らかにされている。これらの所見は、他の疾患を有する患者を除外した主要なコホート研究においても一貫している [6,178,179,180,181] 。高齢者における貧血は多因子性であり、かつ非常に有病率が高いため、年齢と直接相関している。外来では貧血の程度は軽度であることがほとんどであるが、施設入所患者では重症度の高い貧血の割合が高い。
加齢に関連した変化は、高齢者における貧血と炎症の指標の両方の頻度の高い発現において明らかである。貧血と炎症は、様々な炎症性メディエーターのレベル上昇など、ある程度同じ生物学的プロセスの現れであるため、相互に関連していることを認識することは極めて重要である。貧血と炎症の両疾患は死亡リスクの上昇に寄与しており、生存率低下の根本的な原因は様々な要因に起因していると考えられる。個々の患者の臨床管理を強化するためには、貧血と炎症を引き起こす分子メカニズムをより深く理解することが不可欠である。我々の見解は、高齢患者を扱う際には、包括的な臨床的背景に基づいた個別化治療の必要性を強調するものである。
ヘモグロビンやヘマトクリットなどの主要な血液学的パラメータについて、高齢者特有の加齢に伴う生理的変化に合わせて基準値を再調整することが重要である。これにより、診断プロセスがより正確になり、高齢者の健康状態を反映したものになるはずである。さらに、高齢者の包括的な貧血評価に不可欠なマーカーのスペクトルを網羅する診断パネルを考案すべきである。従来の指標に加えて、ヘプシジンやCRPなどの炎症性バイオマーカー、IL-1βやTNF-αなどのサイトカインに特別な注意を向けるべきである[52]。これらの指標は、貧血の根底にある原因についてのより微妙な洞察を提供し、高齢者集団によくみられる特定の臨床状態に対処できるようなオーダーメイドの介入を可能にする。
高齢者集団を異なる年齢グループに層別化することも、診断アプローチにおける重要な修正案である。貧血は様々なライフステージの個人に影響を及ぼすが、65歳以上の高齢者に重点を置くことは、この層が貧血関連の問題に罹りやすくなっていることを認識させるものである。さらに、特定の慢性疾患を持つ人など、リスクの高いグループを特定することで、スクリーニングを最も必要とする人に的を絞った、より頻度の高いスクリーニングが可能になる。特に、80歳以上の高齢者や施設入所者は、年齢が高く、貧血に関連した合併症に対する脆弱性が高いため、より注意深いモニタリングが必要である。
診断にとどまらず、高齢者の貧血対策は多面的であるため、非薬理学的介入と薬理学的介入の両方を考慮する必要がある。非薬理学的戦略、特に食事調整は貧血管理の要として浮上してきた。
しかし、薬理学的介入が正当化される場合には、慎重なアプローチが不可欠である。高齢者はすでに無数の薬剤を服用している可能性が高いことを考慮すると、相互作用の可能性を慎重に評価しなければならない。
要するに、高齢者の貧血に対処するためには、包括的な診断手段と個々の患者に合わせた介入との間の細心のバランスが必要なのである。診断検査と介入戦略におけるこのような修正を受け入れることで、医療専門家は高齢者の複雑な貧血管理をより正確かつ効果的に行うことができる。
われわれは、臨床診療ガイドラインに見出されたあらゆるアクセス可能なデータを取り入れるべきであり、それは集学的かつ複合的なアプローチによるこれらの患者の包括的管理を支援するものである。
本総説は、高齢者の貧血に対するアプローチを改善し、最終的にこの人口集団のヘルスケアアウトカムの改善に貢献するための今後の努力の指針となる貴重な洞察を提供するものである。
著者貢献
構想、E.W.；執筆-原案作成、E.W.およびJ.N.；視覚化、E.W.およびJ.N.；監修、A.Z.-L.およびP.J.；資金獲得、A.Z.-L.およびP.J.．
資金提供
本研究は、Zielona Gora大学からの資金援助（No. 2023/2024 Ministry of Science and High Education, Poland）を受けた。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
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Wacka, E.; Nicikowski, J.; Jarmuzek, P.; Zembron-Lacny, A. 高齢者における貧血と炎症との関連：総説。J. Clin. Med. 2024, 13, 2049. https://doi.org/10.3390/jcm13072049

AMAスタイル
Wacka E, Nicikowski J, Jarmuzek P, Zembron-Lacny A. Anemia and Its Connections to Inflammation in Older Adults：レビュー。臨床医学ジャーナル。2024; 13(7):2049. https://doi.org/10.3390/jcm13072049

シカゴ／トゥラビアン・スタイル
Wacka, Eryk, Jan Nicikowski, Pawel Jarmuzek, and Agnieszka Zembron-Lacny. 2024. 「高齢者における貧血と炎症との関連： A Review" Journal of Clinical Medicine 13, no. 7: 2049. https://doi.org/10.3390/jcm13072049.

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高齢者における貧血と炎症との関連： 総説

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