A novel non-negative Bayesian stacking modeling method for Cancer survival prediction using high-dimensional omics data

A novel non-negative Bayesian stacking modeling method for Cancer survival prediction using high-dimensional omics data - BMC Medical Research Methodology

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Q1 何に関する論文か、詳しく説明してください。

この論文は、遺伝子クラスター間の生物学的テーマを比較するためのRパッケージ「clusterProfiler」に関するものです。clusterProfilerは、遺伝子発現データから得られた遺伝子群の機能的な解釈を行うためのツールであり、特にオミックスデータの解析において有用です。このパッケージは、遺伝子オントロジー（GO）の分析、京都エンサイクロペディアオブジーンズアンドゲノム（KEGG）パスウェイのマッピング、疾患オントロジーの分析など、多様な生物学的情報を統合して、遺伝子セットの比較分析を行うことができます。

論文では、METABRICデータセットとTCGA OVデータセットを使用して、ペナルティメソッドとグループペナルティメソッド、そしてパスウェイスタッキングメソッドの性能を比較しています。METABRICデータセットでは、nsslasso(Lasso)とnLasso(Lasso)というモデルを用いて、いくつかの重要な生物学的パスウェイを同定しており、それぞれのパスウェイに重みを割り当てています。例えば、MAPKシグナルパスウェイ、フォーカルアドヘション、細胞老化、がんにおけるコリン代謝、エンドサイトーシス、炭素代謝、アポトーシスなどが挙げられます。また、TCGA OVデータセットでは、インフルエンザA、ペルオキシソーム、B細胞レセプターシグナリングパスウェイ、T細胞レセプターシグナリングパスウェイなどが同定されています。

論文のディスカッション部分では、これらの結果についてさらに詳細な議論が行われており、Google Scholarには関連する他の研究が引用されています。たとえば、BhGLMというベイジアン階層的一般化線形モデル（GLM）と生存モデルに関する研究が引用されており、これは遺伝子発現データの解析や疫学研究に応用されています。

Q2 研究目的とその背景について、詳しく説明してください。

本研究では、がんの予後モデル開発にゲノム経路情報を組み込むことができる新しい生存時間予測スタッキング戦略を提案しています。この戦略は、スタッキング手法を用いることで予測の堅牢性を向上させ、単一のグループモデル（例えばgrlasso、grSCAD、gsslassoなど）に依存する既存の方法よりも優れていることを実証しました。さらに、スーパーラーナーを階層的GLMおよびANNに拡張し、サブモデルの組み合わせを豊かにしました。一般に、solnpは最適化関数としてIBSを使用して、より低い時間-BSを得ることができます。階層的Lassoおよびsslassoは、複数のサブモデルを効果的に扱うことができるスパース性を継承しています。sslassoスーパーラーナーは、特定のケースではLassoよりも優れた性能を発揮することができ、他のケースでは両者の方法が同様に機能しました。ANNメソッドはより非線形な関係を捉えることができ、予測性能を向上させる可能性がありますが、より多くのノイズ情報を捉えてデータにオーバーフィットする可能性もあります。

シミュレーション研究では、シナリオ1と4を除いて、スタッキング方法は単一モデルを使用する方法よりも一貫して差別化の面で優れた性能を示しました。シナリオ1と4は、理論的な一般化R2が高い、または残差分散が小さい状況を表しており、予測情報が容易に捉えられました。単一モデルに基づくこれらの方法がすでにかなり良い予測を達成していたため、スタッキング方法の利点は明らかではありませんでした。しかし、より多くのノイズがある状況では、さまざまなモデルからの利点を借りることができるため、スタッキング方法は単一モデルよりも優れた差別化性能を示しました。実世界のデータは通常、より高いノイズレベルが特徴であり、これが実世界のデータアプリケーションで提案された方法の好ましい性能を説明するかもしれません。ただし、これはいくらかの校正精度を犠牲にする可能性があります。

ANNは分類器として機能し、入力データに非負の重みを与えることができるため、スーパーラーナーとして使用することができます。ANNはバックプロパゲーションアルゴリズムと勾配降下アルゴリズムを使用して重みを反復的に推定します。

モデル性能の評価
原則として、生存時間スタッキングモデルは与えられた時間に対する二項分類問題です。ここでは、任意の時点のリスクセットにあるオブジェクトのAUCとBSを計算する、時間依存AUCと時間依存Brier Score（BS）を使用しました。時間依存AUCは、与えられた時点で異なる結果を区別するモデルの能力を検討するために使用されます。時間依存BSは、与えられた時点での校正性能を測定するために使用されます：(\textrm{BS}(y)=\frac{1}{n}\sum_{i=1}^n{\left({Z}_i(y)-\hat{S}\left(y|\boldsymbol{x}\right)\right)}^2)。テストデータの総観察時間の25、50、および75％分位数として3つの評価時点を選択しました。

nsslassoを使用したスタッキングの注目点は、結果として得られるモデルの解釈可能性です。まず、提案されたスタッキング方法は、遺伝子レベルのモデルでは検出が微妙すぎるかもしれない病気関連の経路を特定する感度を高めています。次に、グループ構造を考慮したメソッド（例えば、gsslasso）を実世界のデータに実装しました（補足表9を参照）。その結果、gsslassoは良好な予測性能を示しましたが、経路の重要性を効果的に示すことはできませんでした。第三に、すべての係数に等しいペナルティを課すLassoとは異なり、sslassoは強い効果に対して弱い圧縮を、弱い効果に対して強い圧縮を適応的に使用しました。sslassoはより少ない経路を保持する傾向があるのに対し、Lassoは小さな効果を持つより多くの経路を含めることを好むようです。例えば、nsslasso（Lasso）はMETABRICデータセットでいくつかの重要な経路を特定しました。これには、細胞老化、がんにおけるコリン代謝、炭素代謝、アポトーシス、およびPPARシグナリング経路が含まれます。これらの経路は細胞周期と発癌過程に深く関与しています。nLasso（Lasso）はさらに2つの弱い信号経路、すなわちMAPKおよびp53シグナリング経路を見つけることができました。これら2つのポピュラーな経路は乳がんの予後と関連しています。しかし、多くのMAPKファミリー遺伝子とTP53も他の4つの経路に含まれており、2つの経路が提供できる情報が限られていることを示しています（補足表6）。同様に、TCGA BRCAで特定されたハンチントン病の経路にはTP53が含まれています。ハンチントン病は乳がんの予後とは無関係のようですが、ハンチントン病の患者の中でがんのリスクが低いことを示すいくつかの疫学研究があります。さらに、ハンチントンおよびErbB2/HER2シグナリングが乳がんの発展および転移に与える影響を含む、分子レベルでのそれらの関係についての研究が行われています。

この研究の目的は、がんの予後モデルの開発においてゲノム経路情報を取り入れることができる新しい予測手法を提案することです。この研究の動機と背景には、がんの予後をより正確に予測することの重要性があります。がんの予後予測は、患者の治療選択や臨床的意思決定において重要な役割を果たします。既存の予後予測モデルは、しばしば限定されたデータセットに基づいており、新しいバイオマーカーやゲノム情報を十分に活用していない可能性があります。この研究では、複数の予測モデルの強みを組み合わせるスタッキング手法を用いることで、モデルの精度と堅牢性を向上させることを目指しています。また、遺伝子レベルでの解析では見過ごされがちな、病気関連の経路を特定することにより、がんの生物学的メカニズムの理解を深めることも目的としています。

Q3 本研究で用いた手法について、詳しく説明してください。

本研究では、がんの予後モデルの開発にゲノム経路情報を組み込むことができる新しいサバイバルスタッキング戦略を提案しています。この戦略は、単一のグループモデル（例えば、grlasso、grSCAD、gsslassoなど）に依存する既存の方法よりも、予測の堅牢性を向上させるスタッキング手法を使用することで利点を示しています。さらに、階層的なGLM（一般化線形モデル）やANN（人工ニューラルネットワーク）へのスーパーラーナーの拡張を行い、サブモデルの組み合わせを豊かにしています。

具体的な方法論としては、まず、solnpを使用して最適化機能としてIBS（Integrated Brier Score）を用い、より低いtime-BS（time-dependent Brier Score）を得ることを目指しています。階層的ラッソやsslasso（sparse group lasso）は、多数のサブモデルを効果的に扱うためのスパース（疎）性質を受け継いでいます。sslassoスーパーラーナーは、特定のケースではラッソを上回るパフォーマンスを示し、他のケースではラッソと同様のパフォーマンスを発揮しました。ANNはより非線形な関係を捉えることができるため、予測性能が向上する可能性がありますが、ノイズ情報を多く捉えたり、データに過剰適合する可能性もあります。

シミュレーション研究では、単一モデルを使用する方法と比較して、スタッキング方法は一般に差別化の点で優れたパフォーマンスを示しましたが、シナリオ1と4ではその優位性は明らかではありませんでした。シナリオ1と4は、理論的な一般化R2が高い、または残差分散が小さい状況を表しており、予測情報を捉えやすいため、単一モデルに基づく方法がすでにかなり良い予測を達成していました。しかし、より多くのノイズがある状況では、さまざまなモデルからの利点を借りることができるため、スタッキング方法はどの単一モデルよりも優れた差別化パフォーマンスを示しました。実世界のデータは一般にノイズレベルが高いため、実世界のデータへの提案方法の有利なパフォーマンスが説明できますが、これはいくつかの校正精度を犠牲にする可能性があります。

合計すると、提案された方法は、予後情報を提供する経路を識別するという点で有利な特徴を持っています。また、これらのサブモデル（経路に基づく）に割り当てられた重みは、その予測の重要性を示しています。これらの優先された経路に焦点を当てた研究は、がんの標的を発見する助けになると期待されます。経路ベースのスタッキング戦略のもう一つの明らかな特性は、サブモデルが独立して構築されるため、遺伝子の重複問題を回避することです。さらに、スタッキング方法の共通点としては、単一モデルに基づく方法よりも改善された差別化があり、それにより高リスク患者を特定するのに役立つ可能性があります。アプローチの制限の一つは、サブモデル構築のCV手順により時間がかかることですが、より堅牢で正確な予測に対するコストは報われます。最後に、提案されたサバイバルスタッキング戦略は遺伝子-経路構造の二段階プロセスに基づいていますが、私たちのアイデアは同様に階層的なレベルを持つ他の生物学的プロセスに自然に一般化することができます。

Q4 本研究の成果と限界について、詳しく説明してください。

本研究では、がんの予後モデルの開発にゲノム経路情報を組み込むことができる新しい生存スタッキング戦略を提案しました。この戦略は、スタッキング手法を使用して予測の堅牢性を向上させることで、単一のグループモデル（例えば、grlasso、grSCAD、gsslassoなど）に依存する既存の方法よりも優位性を示しました。さらに、階層的GLMとANNへのスーパーラーナーの拡張を行い、サブモデルの組み合わせを豊かにしました。一般的に、solnpは最適化関数としてIBSを使用して、より低い時間-BSを得ます。階層的Lassoとsslassoは、複数のサブモデルを効果的に扱うことができるスパースな特性を継承しています。sslassoスーパーラーナーは、あるケースではLassoよりも優れた性能を発揮する可能性がありますが、他のケースでは両者の性能は同様でした。ANNメソッドはより非線形な関係を捉えることができ、それにより予測性能が向上します。しかし、それはまたより多くのノイズ情報を捉えてデータを過剰適合させる可能性もあります。

シミュレーション研究では、スタッキング方法は、シナリオ1と4を除いて、単一モデルを使用する方法に比べて一貫して識別性能の面で優れた性能を示しました。シナリオ1と4は、予測情報が容易に捉えられる高い理論的な一般化R2または小さな残差分散を表しており、単一モデルに基づくこれらの方法はかなり良い予測を達成していたため、スタッキング方法の利点は明らかではありませんでした。しかし、より多くのノイズがある状況では、スタッキング方法は様々なモデルからの利点を借りることができるため、単一モデルよりも優れた識別性能を示しました。実世界のデータは通常、より高いノイズレベルを特徴としており、これが実世界のデータアプリケーションで提案された方法の有利な性能を説明している可能性があります[32]。ただし、これは一部のキャリブレーション精度を犠牲にする可能性があります。

シミュレーションの結果
予測性能
表2は、テストデータの総観察時間の50％の分位数での各方法の平均時間-AUCと時間-BSを要約しています。他の2つの時間点の結果は、補足資料の表2に示されています。シミュレーションによると、グループ構造を考慮した方法、例えばgrlassoやgrSCADは、Lasso Coxに対して顕著な利点を示さなかった。しかし、gsslasso CoxとcMCPは、すべてのシナリオにおいて競争力がありました。

合計すると、提案された方法は、予後情報を提供する経路を特定するという利点を持っています。また、これらのサブモデル（経路に基づく）に割り当てられた重みは、その予測的重要性を示しています。これらの優先された経路に焦点を当てた研究が、がんの標的の発見に役立つことを期待しています。経路ベースのスタッキング戦略のもう一つの明白な特性は、サブモデルが独立して構築されることで、遺伝子の重複問題を回避していることです。さらに、スタッキング方法の共通点は、単一ベースのモデルよりも改善された識別性を持っていることであり、これは高リスク患者を特定するのに役立つかもしれません。私たちのアプローチの制限の一つは、サブモデルの構築にCV手順が必要であるため、より多くの時間がかかることです。しかし、より堅牢で正確な予測にはそのコストが報われます。最後に、提案された生存スタッキング戦略は遺伝子-経路構造の2レベルプロセスに基づいていますが、私たちのアイデアは同様に階層的なレベルを持つ他の生物学的プロセスに自然に一般化することができます。

データと材料の可用性
私たちは、乳がん浸潤性癌（ldentifier/Accession Number: TCGA-BRCA）のデータセットを、https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-BRCAでアクセス可能なTCGA（The Cancer Genome Atlas）データベースから取得しました。また、識別子「Breast Invasive Ductal Carcinoma」という別の乳がんデータセットを、METABRIC（Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium、https://www.cbioportal.org/study/summary?id=brca_metabric）から取得しました。卵巣がん（ldentifier: TCGA-OA）のデータセットは、TCGAデータベースから取得しました。提案された方法の主要なコードは、GitHubウェブサイトのhttps://github.com/JasonLnzi/A-Bayesian-Stacking-Modeling-Method-for-Survival-Prediction-Using-High-dimensional-Data/tree/mainで自由に利用できます。

Q5 本研究で何を明らかにしたか、詳しく説明してください。

この研究における新しい知見は、複数のスーパーラーナー（予測モデルの組み合わせを最適化するメタアルゴリズム）が異なるシナリオでの重み推定において、関連する非ゼロ変数を持つグループ（group1, group5, group20）に対して非ゼロの重みを一貫して識別できることを確認した点です。具体的には、4種類のスーパーラーナーがほとんどのシナリオにおいて非ゼロの重みを確実に特定していることが示されました（図2および補足図4）。solnp(Lasso)はゼロ重みに非常に小さい重みを与えるのに適していることが分かり（図2C/D）、ANN(Lasso)は非ゼロ重みの区間範囲が最も狭いことが示されました。さらに、nLasso(Lasso)とnsslasso(Lasso)は中程度の結果を示しました。

Lassoは、係数に対するDE（ダブル指数）事前分布を持つベイジアン階層モデルに相当することが知られており、この研究では係数が非負であるとされています。スケールパラメータsは縮小の度合いを制御し、小さいスケールはより強い縮小を引き起こし、wjの推定値をゼロに近づけます。nLassoでフィットされた重みは、予測生存関数(\hat{S}\left(y|\boldsymbol{x}\right))がJ個の候補サブモデルの予測の線形結合で与えられるというアプローチを通じて推定されます。

この研究からの結論は、スーパーラーナーが関連する非ゼロ変数の重みを効果的に識別できること、および特定のスーパーラーナーがゼロ重みまたは非ゼロ重みの推定において優れた性能を示すことが明らかになった点です。これにより、予測モデルの組み合わせを最適化する際の手法の選択に関する洞察が得られるとともに、特定のシナリオにおけるモデルの選択や重み付けの方法に関するガイダンスが提供されます。

Q6 本研究で用いたデータセットを網羅的に列挙し、名前やURLなどがあればそれらも含めて詳しく説明してください。

この学術論文の抜粋からは、使用されたデータセットの具体的な名称や詳細、入手可能なURLに関する直接的な情報は提供されていません。文脈からは、スーパーラーナーという統計学習手法を用いて、異なるグループにおける変数の重要性を評価していることがわかります。文中には「group1」、「group5」、「group20」といったグループが言及されており、それぞれに関連する非ゼロの変数が存在するとされていますが、これらのグループが具体的にどのようなデータセットを指すのかは明記されていません。

また、重み推定にはLasso（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）を用いた手法が複数挙げられており、その中にはsolnp(Lasso)、ANN(Lasso)、nLasso(Lasso)、nsslasso(Lasso)が含まれています。これらの手法によって推定された重みの分布をシナリオごとに比較しているようです。

図2は、異なるシナリオにおけるスタッキング法による重み推定の分布を示していますが、これに関連する具体的なデータセットについての言及はありません。

さらに、文末に引用されているYu GC et al.の論文「clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters」は、遺伝子クラスター間の生物学的テーマを比較するためのRパッケージに関するもので、直接この研究に使用されたデータセットとは関連がない可能性が高いです。

したがって、この抜粋だけからは使用されたデータセットの完全なリストや詳細、URLを提供することはできません。研究に使用されたデータセットの詳細を知るためには、論文全文を参照するか、著者に直接問い合わせる必要があります。もし、私の専門知識としてこの研究の文脈に関連するデータセットについて知っていることがあれば、それに基づいて情報を提供しますが、この文脈ではそれが不可能です。

7 本研究を特徴づけるキーワードを日本語で提案し、ハッシュタグとして列挙してください。（５個程度）

#スーパーラーナー #Lasso #ANN (Lasso) #nLasso (Lasso) #nsslasso (Lasso) #シミュレーション研究 #生存時間解析 #パスウェイベースのサブモデル #重み推定 #統計的手法 #R言語 #Python #TensorFlow #glmnet #BhGLM #Weibull分布 #変数選択 #正則化手法 #グループ構造