ランダム化臨床試験とCOVID-19；治療効果への期待をどう管理するか（doi:10.1001/jama.2020.8115）

Randomized Clinical Trials and COVID-19 Managing Expectations
JAMA. Published online May 4, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8115
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2765696

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックで、何百万人もの症例と数十万人もの死亡者が出ているにもかかわらず、死亡率の減少に有効であることが証明された特定の治療法に関する査読付き研究は公表されていない。またワクチンも数ヶ月から数年先になっている。

　現在までに、ClinicalTrials.govには、COVID-19の様々な側面を扱った1000件以上の研究が登録されており、その中には600件以上の介入試験や無作為化臨床試験（RCT）が含まれている。今後、数週間から数ヶ月の間に、COVID-19の治療法を含む多数のRCTの結果が報告されるであろう。

　実際、いくつかの研究の予備的な結果は、すでにソーシャルメディアや大衆紙上で報告されている。臨床医、一般市民、政治家は、待望されていた臨床試験の結果をどのように理解するのであろうか？

　まず第一に、これらの試験のいくつかでは、介入がさまざまな方法で評価されている。例えば、対照群を持たない研究もあれば、同じ薬物の異なる投与量を比較する試験のような真の「対照」を持たない研究もある。このため、導き出せる推論が制限され、特定の治療法の真の有益性を定義するためにさらなる研究が必要となる可能性が高い。

　さらに、いくつかの試験では、治験薬は疾患過程の様々な時点で他の複数の治療法と組み合わせて投与されている。厳密なデザインを行い、治験薬投与のための試験プロトコルに注意を払わなければ、介入の真の効果を解明することは困難であろう。

　第二に、現在進行中の多くの試験は、疾患プロセスのより良い理解を提供している新たな情報が現れる前に設計されたものである。COVID-19を有する重症患者の中には、重篤な低酸素症、広範な炎症性活性化、または凝固障害の証拠を含む、実質的に異なる症状を示すものがあることが明らかになっている。したがって、疾患発現のタイミングまたはコンステレーションに基づいた治療効果には有意な不均一性があるかもしれない。

　例えば、抗ウイルス剤や炎症性マーカー（特定のサイトカイン）を標的とした薬剤などが、圧倒的な炎症を伴わない重症患者には有用であるが、炎症性カスケードが著しく活性化されている患者には効果がない可能性がある。

　現在進行中の多くの試験の規模が限られていることを考えると、有意義な二次解析やサブグループ解析を実施するために適切なパワーが与えられている研究はほとんどないだろう。したがって、ほとんどの追加解析は探索的なものと考えるべきであろう。

　第三に、これらの試験の多くのアウトカムには、症状の消失までの時間、臨床検査値やX線写真の異常の改善、機械的換気の使用の減少が含まれている。死亡率の差を検出するのに十分なデータが得られた研究はほとんどないであろう。これらは重要な臨床転帰であり、機械的換気の使用は死亡率と関連しているが、現在進行中の試験の転帰を客観的に評価し、正確に記述し、その結果が全生存期間を改善するという点でどのような意味を持つのかを示すことが重要である。また、治療割り付けを非盲検とし、アウトカム評価を盲検とした試験では、症状の消失などの所見の解釈が問題となる可能性がある。

　第四に、非常に成功した試験であっても、死亡率の転帰を減少させるのは5～10％の絶対差のみである可能性が高く、したがって、治療に必要な数は最低でも10～20人である。絶対差が小さければ小さいほど、治療に必要な数は多くなる。これは臨床医と患者が理解するには難しい問題である。このような治療に必要な数を考えると、ほとんどの患者は治療が成功しても利益を得ることができない。

　さらに、いくつかの介入によって挿管期間や入院期間が短縮されたという研究報告があったとしても、患者がこれらの研究で使用されている薬剤で「治る」ことを示しているわけではない。

　第五に、これらの試験のほとんどは治療を目的としたものであり、たとえ臨床的に重要な結果を示した試験があったとしても、ほとんどの試験ではCOVID-19の予防を目的としたものではない。これらの試験の結果（ほとんどの試験は病勢が確立している入院患者を対象に実施されている）は、今後数ヶ月間の発症率の変化や将来の急増を予防するためには必ずしも直接適用できないかもしれない。

　特定の薬物の使用がCOVID-19の疾患転帰と関連しているかどうか、例えば、ヒドロキシクロロキンがより少ない疾患と関連しているかどうか、あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬の使用が疾患のリスクの増加と関連しているかどうかなどを決定するために、既存のデータベースを用いた多数の観察研究が実施されている。しかし、これらの研究は観察研究であり、それに伴うすべての限界がある。したがって、ワクチンや可能性のある他の治療法の厳密な臨床試験の結果は、COVID-19を効果的に予防する方法を決定するために不可欠である。

第六に、研究者が類似の試験から得た個々の患者データを互いに共有することは有用である。これにより、組み合わせたデータの解析が事前に計画されておらず、探索的なものと考えられる場合でも、追加の解析が可能になるであろう。

　目標は、可能性のある治療法について知られていることを拡大し、将来の試験を改善できるようにすることであり、大規模な適応プラットフォーム試験のようなアプローチを用いることも考えられる。

　世界中の臨床試験コミュニティは、多数の資金提供者と協力して、COVID-19パンデミックの間に、重要なRCTを急速に実施してきた。これは驚くべき成果である。しかし、これらの研究の結果を明確に提示し、解釈し、臨床医、一般市民、政策立案者に所見を適切に伝えることが非常に重要である。

　現在はパンデミックの再発防止に焦点が当てられているため、研究者、学術誌、メディアが責任を持って研究結果を正確に報道し、それが個人や集団の健康にとってどのような意味を持つのかを正確に伝えることが重要になるだろう。