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アルバート・ラスカー基礎医学研究賞：DNAも免疫システムを刺激する：cGASがDNAを直接感知し、IFN産生を誘導する

Makisey

Chen, Zhijian J. 「Discovery of cGAS as a DNA-Sensing Enzyme That Triggers Inflammation: 2024 Albert Lasker Basic Medical Research Award」. JAMA, 2024年9月19日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.17873.

2024年のアルバート・ラスカー基礎医学研究賞は、Zhijian J. Chen博士がDNAを感知する酵素「cGAS」を発見したことに対して授与されました。この酵素は、体の中で異常を感知し、炎症を引き起こすことで免疫反応を誘発します。cGASの発見: Chen博士の研究によって、DNAが体の免疫システムを刺激する方法の一つとして、cGASという酵素が重要な役割を果たすことが明らかになりました。cGASは体の細胞にDNAがあるかどうかを感知し、DNAを見つけると「cGAMP」という物質を作り出します。この物質が体に「炎症を起こして、免疫反応を始めろ」という信号を送ります。

なぜ重要なのか？

この発見により、免疫システムがどのようにして病原体を認識し、どのようにしてウイルスや細菌と戦うのかが、より詳しく理解されました。また、cGASがウイルスやがん細胞を感知するだけでなく、誤って自分自身のDNAに反応して自己免疫疾患を引き起こす可能性があることも分かりました。このため、cGASは、将来的に新しい薬や治療法のターゲットとなる可能性が高いのです。



免疫学における重要な進展は、1957年のインターフェロン（IFN）の発見である。哺乳動物細胞のウイルス感染は、IFN-αやIFN-βなどの強力なタイプIインターフェロンを誘導し、多くのウイルスの複製や集合を阻害する。RNAウイルスによるIFN-β誘導の先駆的な研究では、核因子-κB（NF-κB）およびIFN調節因子3（IRF3）が、IFN-βの発現を制御する主要な転写因子であることが確認された。ウイルスRNAの結合は、NF-κBとIRF3を活性化するシグナル伝達カスケードを引き起こし、これらは核内に移行してインターフェロンや他の免疫および炎症応答を制御する遺伝子の発現を誘導する。


ウイルスRNAと同様に、細胞質内の二本鎖DNAもIFNを強力に誘導する。この細胞質内のDNAによるIFN誘導は、小胞体のアダプタープロテインであるSTING（IRF3活性化メディエーターとも呼ばれる）を介して行われる。しかし、STING自体はDNAに直接結合しないため、IFN産生を引き起こすDNAセンサーの正体は長らく不明であった。

Chen博士の研究チームが、DNAセンサー（cGAS）をどのようにしてIFN産生を引き起こすものとして同定し、確認したのかを簡単に説明します。

【細胞フリー系を使った実験 】：

  • まず、研究チームは、DNAを感知して免疫反応を引き起こす経路（シグナル伝達経路）を細胞の外で再現する「細胞フリー系」という実験方法を構築しました。これは、実験室でDNAを細胞に入れ、その後細胞を壊して「抽出液」を作るという方法です。

  • この抽出液にDNAセンサーが含まれているかどうかを調べるため、別の細胞にその抽出液を加えて、免疫応答が引き起こされるか（IFNが産生されるか）を確認しました。

【加熱テストで小分子の存在を確認 】：

  • 抽出液を95℃で加熱して、タンパク質が変性してもDNA感知の機能が残っているかを試しました。この実験によって、DNAを感知する物質がタンパク質ではなく、小分子であることが分かりました。

【cGAMPの発見 】：

  • 研究チームは、その小分子を「cGAMP」と名付けました。これは、DNAを感知すると作られる小さな分子で、体に免疫応答を起こすためのシグナルを送る「メッセンジャー」として働きます。

【cGASの同定 】：

  • その後、研究チームはL929細胞（マウス細胞）からcGAMPを作り出す酵素を探しました。多くの実験の結果、cGAMPを作り出す酵素として「cGAS」（cyclic GMP-AMP synthase）という酵素を同定しました。

  • cGASはDNAに直接結合し、そのDNAによって活性化されてGTPとATPからcGAMPを作り出すことが確認されました。このcGAMPが次にSTINGという別のタンパク質を活性化し、IFN産生を引き起こします。

まとめ：

Chen博士たちは、細胞フリー系の実験を使って、DNA感知経路を研究し、cGAMPという小分子を作る酵素「cGAS」を同定しました。cGASがDNAを直接感知し、IFN産生を誘導することを確認したのです。この発見は、体の免疫システムがどのようにしてDNAに反応しているのかを明らかにする重要な進展です。

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