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高血圧：RNA干渉治療薬 Zilebesiran :６ヶ月１回で良好

Makisey


６ヶ月に１回の注射ってのはadherence上も有益

以下翻訳要約 written with ChatGPT4

Bakris, George L., Manish Saxena, Anil Gupta, Fadi Chalhoub, Jongtae Lee, Daniel Stiglitz, Nune Makarova, ほか. 「RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension」. JAMA, 2024年2月16日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.0728 .

**主要ポイント**

**質問** 肝臓のアンジオテンシノーゲン合成をRNA干渉療法のザイレベシランで標的とすることは、軽度から中等度の高血圧を持つ成人の血圧を下げることができるか？

**調査結果** フェーズ2試験において、6ヶ月ごとに150mg、300mg、または600mg、または3ヶ月ごとに300mgの皮下ザイレベシラン投与は、プラセボと比較して3ヶ月および6ヶ月で収縮期血圧を有意に減少させた。ザイレベシラン治療患者の16.9%で、主に注射部位の反応と軽度の高カリウム血症という、非重篤な薬剤関連副作用が発生した。

**意味** ザイレベシランの単回皮下投与は最大6ヶ月まで血圧を有意に下げるため、3ヶ月ごとまたは半年ごとの投与で効果的な降圧剤としての使用が期待される。

**抄録**

**重要性** アンジオテンシノーゲンは、血圧（BP）調節の鍵となるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の最上流の前駆体である。ザイレベシランは、肝臓のアンジオテンシノーゲン合成を標的とする実験段階のRNA干渉療法である。

**目的** 異なるザイレベシラン投与レジメンの降圧効果と安全性を評価する。

**設計、設定、および参加者** このフェーズ2、ランダム化、二重盲検、用量範囲試験は、4か国の78のサイトで実施され、プラセボと比較してザイレベシランを評価した。スクリーニング開始は2021年7月であり、6ヶ月間の研究の最後の患者訪問は2023年6月に行われた。降圧剤の洗浄後に日中の平均血圧が135から160mmHgと定義される軽度から中等度の高血圧を持つ成人がランダム化された。

**介入** 6ヶ月間、4つの皮下ザイレベシランレジメン（6ヶ月に1回150mg、300mg、または600mg、または3ヶ月に1回300mg）またはプラセボ（3ヶ月に1回）にランダム化。

**主要成果と測定** 主要エンドポイントは、基準値から3ヶ月目までの24時間平均移動収縮期BPの最小二乗平均（LSM）変化の群間差であった。

**結果** 394名の患者がランダム化され、そのうち377名（ザイレベシランを受けた302名およびプラセボを受けた75名）が完全分析セットを構成した（黒人患者93名[24.7%]；女性167名[44.3%]；平均[SD]年齢、57[11]歳）。
3ヶ月目では、基準値からの24時間平均移動収縮期BPの変化は、6ヶ月に1回150mgのザイレベシランで−7.3mmHg（95% CI, −10.3〜−4.4）、3ヶ月ごとまたは6ヶ月ごとに300mgで−10.0mmHg（95% CI, −12.0〜−7.9）、6ヶ月に1回600mgで−8.9mmHg（95% CI, −11.9〜−6.0）、プラセボで+6.8mmHg（95% CI, 3.6-9.9）であった。
基準値から月3までの変化におけるLSM差は、6ヶ月に1回150mgのザイレベシランで−14.1mmHg（95% CI, −19.2〜−9.0; P < .001）、3ヶ月ごとまたは6ヶ月ごとに300mgで−16.7mmHg（95% CI, −21.2〜−12.3; P < .001）、6ヶ月に1回600mgで−15.7mmHg（95% CI, −20.8〜−10.6; P < .001）であった。6ヶ月間に、ザイレベシランを受けた患者の60.9%が有害事象を経験し、プラセボを受けた患者の50.7%と比較して、重篤な有害事象は3.6%が経験し、プラセボを受けた患者の6.7%と比較した。非重篤な薬剤関連有害事象は、ザイレベシラン治療患者の16.9%（主に注射部位の反応と軽度の高カリウム血症）およびプラセボ治療患者の8.0%で発生した。

**結論および関連性** 軽度から中等度の高血圧を持つ成人において、3ヶ月または6ヶ月の間隔でのザイレベシランの一連の用量投与は、3ヶ月目に24時間平均移動収縮期BPを有意に減少させた。

**試験登録** ClinicalTrials.gov識別子: NCT04936035
Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04936035

序文要約

効果的な薬理学的治療法が広範に利用可能にもかかわらず、高血圧は世界中で心血管疾患の死亡率および腎疾患の進行の主要なリスク因子であり続けています。全世界の推定によると、高血圧患者の最大80%がガイドライン推奨の血圧（BP）目標を達成していないとされています。さらに、定期的な診察時には血圧が良好にコントロールされていると見える患者であっても、訪問間の顕著な変動性を経験し、これは心血管イベントの残余リスクと関連しています。不十分なBPコントロールには、患者と医師の様々な要因が寄与していますが、毎日の服用が必要な複雑な多剤経口治療レジメンへの不一致な遵守が重要な要因である可能性があります。

ザイレベシランは、システム全体のBPの重要な調節因子であり、アンジオテンシンペプチドの主要な前駆体であるアンジオテンシノーゲンの肝合成を標的とする実験段階のRNA干渉治療薬です。軽度から中等度の高血圧患者を対象としたフェーズ1研究では、ザイレベシランの単回皮下投与が、血清アンジオテンシノーゲンおよび24時間血圧の用量依存性の減少と関連しており、これは24週間持続しました。ランダム化されたKARDIA-1フェーズ2研究は、軽度から中等度の高血圧患者におけるプラセボと比較した4つの異なる四半期ごとおよび半年ごとのザイレベシラン投与レジメンの降圧効果と安全性を評価するために実施されました。

Discussion要約

  • ザイレベシランの単回皮下投与は、軽度から中等度の高血圧を持つ患者において、プラセボと比較して3ヶ月時点での24時間平均移動収縮期血圧(SBP)を有意に減少させた。

  • ザイレベシランは、RNA干渉を通じて肝臓のアンジオテンシノーゲンレベルを減少させることで高血圧を治療する新しいアプローチを提供する。

  • 300mg以上の用量で、プラセボ調整後の基準値からの24時間平均移動SBPの変化の大きさは一貫しており、最大16.7mmHgに達した。

  • ザイレベシランの投与は、6ヶ月にわたり日中と夜間の血圧を一貫して低下させる効果があり、軽度から中等度の薬剤関連有害事象は一般的に軽度で一過性だった。

  • 300mgまたは600mgの用量で、治療後6ヶ月まで血圧低下効果が持続し、アンジオテンシノーゲンレベルの90%以上の減少が達成された。

  • ザイレベシランによる血圧管理の可能性は、複数の降圧剤を含む複雑な経口薬治療の遵守に関連する課題を軽減することで、臨床実践におけるガイドライン推奨の血圧目標への達成を改善するかもしれない。

  • ザイレベシランの長期的な安全性と効果に関するさらなる研究が必要であり、持続的なアンジオテンシノーゲン減少による屈折性低血圧のリスクについても検討する必要がある。

  • ザイレベシラン治療中に注射部位の反応と高カリウム血症の有害事象がより頻繁に観察されたが、ほとんどは軽度であり、治療や中断を要することなく自然に解決した。

  • ザイレベシランの安全性プロファイルと、他の療法との組み合わせ治療時の変化は、進行中のKARDIA-2研究でさらに評価される。

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