クロストリジウム・パーフリンゲンス、多発性硬化症の腸内引き金になる可能性

クロストリジウム・ペルフリンゲンス、多発性硬化症の腸内誘因となる可能性
消化器病学, 神経科学
2023年5月19日
フェデリカ・ボッティリオーネ（Federica Bottiglione
クロストリジウム・パーフリンゲンス、多発性硬化症の腸内引き金になる可能性

https://microbioma.it/neuroscienze/clostridium-perfringens-potenziale-trigger-intestinale-della-sclerosi-multipla/

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C.パーフリンゲンスのidentikit
多発性硬化症患者におけるETX産生C. perfringens株
ETXによる多巣性脱髄の誘導
結論
現状と課題
多発性硬化症は中枢神経系（CNS）の複雑な疾患であり、環境による引き金が必要であると考えられている。しかし、生物学的に妥当な環境因子はまだ特定されていない。多発性硬化症患者では腸内細菌の異常が頻繁に観察されるが、その原因となりうる菌種はまだ同定されていない。
今回の研究で追加されたこと
研究グループは、多発性硬化症患者の糞便サンプルから、病気の発症に関与する特定の細菌種を検出するために、高感度かつ定量的なPCRを使用しました。その結果、多発性硬化症患者の腸内には、健康な人に比べて、ε-トキシン（ETX）を産生するC. perfringensが多く存在することがわかりました。さらに、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルマウスを用いて、ETXによる炎症性脱髄が多発性硬化症で観察される病変分布と類似していることを明らかにしました。
結論
これらの結果は、ETXを産生するC. perfringens株が、多発性硬化症における炎症性脱髄を誘発する生物学的にもっともらしい病原体であることを示しています。
最近の研究では、多発性硬化症の発症と病変の形成には、遺伝的に影響を受けやすい個体における環境の引き金が必要であることが示唆されている。さらに、多発性硬化症患者では腸内細菌叢のアンバランスが認められ、特定の腸内細菌が自己免疫を促進・抑制することが示されています。
C. perfringensが産生する神経毒ETXは、中枢神経系の内皮細胞に特異的に作用し、血液脳関門の完全性に変化をもたらす。したがって、多発性硬化症の環境的誘因となる可能性がある。
Journal of Clinical Investigation誌に掲載されたVartanianらの最近の研究は、C. perfringensのETX産生株がこの病気の環境的誘因として作用することを示す証拠となった。
著者らは、多発性硬化症の環境トリガーは、病気の経過中に繰り返し起こるという仮説を立てた。この仮説に基づき、ETXの産生はC. perfringensのB型またはD型細菌が対数増殖期に入ったときに起こり、したがって、腸内細菌叢におけるこれらの菌株の存在量の増加と関連していることが観察された。
Vartanian教授らは、62人の糞便サンプルの分析とマウスモデルでの実験により、臨床サンプルにおいてETXを産生するC. perfringens株と多発性硬化症の関連性を立証しました。
さらに、この病気の患者は健康な人に比べて腸内細菌叢にこれらの微生物が多く存在すること、積極的な免疫の存在下でETX単独で多巣性炎症性脱髄を引き起こすことを発見した。
C. perfringensのidentikitについて
C. perfringensはグラム陽性の嫌気性細菌で、最大6種類の毒素を産生し、B型とD型はetx遺伝子を持つ。
これらの菌株は、ヒトを含む哺乳類の小腸に存在し、幅広い生態系ニッチに存在しています。C. perfringensは、その芽胞が熱、化学物質、放射線および圧力に対して耐性があるため、様々な環境下で持続することができます。環境暴露や経口摂取によるこれらの細菌による小腸のコロニー形成は、宿主の遺伝学、マイクロバイオームの構成、および以前の抗生物質の使用などの他の要因に依存すると考えられています。
反芻動物の中には、小腸にC. perfringens type Dを保有しているものがいくつかあるが、通常、微生物数は少なく、腸内微生物のバランスが変化しない限り、臨床疾患は発生しない。
これらの動物に発酵性炭水化物を大量に与えると、未消化のデンプンが小腸に入り、C. perfringensの増殖の基質となり、ETXが大量に産生される。この毒素は、血液脳関門の透過性を変化させることで中枢神経系内皮細胞に結合し、全身循環に移行する。
これらの細菌は糞便とともに排泄され、土壌中で数ヶ月間生存する能力を持つため、環境中に拡散する可能性があります。
多発性硬化症患者におけるETX産生性C. perfringens株
PCRスクリーニングにより、多発性硬化症患者から採取した糞便微生物叢サンプルの61％、対照群の13％にetx遺伝子が存在することが判明した。ETXの発現は病気の状態と有意に関連することが判明し、健常者と比較して患者群ではα毒素（cpa）遺伝子が増加していることから、前者はC. perfringensの生存と増殖に適した消化管環境を有している可能性が示唆されました。
以上の結果から、多発性硬化症患者は健常者よりもEXT産生株のC. perfringensに腸内をコロニー化されやすいことが示された。
ETXは多巣性脱髄を誘発する
次に、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルマウスを用い、ミエリン抗原（通常は特定のタンパク質またはペプチド）を免疫した実験が行われた。
免疫された動物は、血液脳関門の内皮細胞に作用する別の毒素を投与されない限り、臨床的な中枢神経系疾患を発症することはない。
著者らは、EXT産生C. perfringensの影響を調査し、この毒素を投与したEAEマウスは、多発性硬化症に典型的な多巣性脱髄を起こし、小脳と脳梁に多くの病変を持つことを発見しました。
ETXで誘発されたEAEでは、脱髄に関連した単核球の浸潤、小脳と視床にCD4+リンパ球の浸潤が認められた。全体として、ETXは、多発性硬化症と一致する神経解剖学的分布において、多巣性の炎症性脱髄を誘発し、ETX-EAEモデルにおける免疫浸潤と脱髄の間に強い相関関係があった。
結論
結論として、これらの結果は、特定の細菌、その毒素と多発性硬化症の診断との間に強い臨床的関連性があることを実証している。
さらに、C. perfringensのETX産生株の存在量は、多発性硬化症患者の腸内細菌叢において有意に高いことが示された。
しかし、ヒトの宿主においてETXを中和するかC. perfringensを排除する臨床試験を実施し、その結果を観察することは興味深いことである。
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tags: 腸内細菌叢, 神経科学, 多発性硬化症
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