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細菌の外膜タンパク質が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2の複製と運搬を助けることをインシリコで明らかにした

哉百名

細菌の外膜タンパク質が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2の複製と運搬を助けることをインシリコで明らかにした

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966808/

エムレ・アクタシュ、ネヒル・オズデミール・オズゲンチュルク


論文情報

要旨
ウイルスが細菌に直接的・間接的に影響を与えること、そしてウイルスがその相互作用のために独自の方法を用いていることは、いくつかの文献で報告されている。さらに、細菌は、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、エラスチンなどの宿主細胞外マトリックスタンパク質と結合する表面タンパク質を用いて、ウイルス性疾患の際に哺乳類細胞に付着しやすいと言われている。最近の研究では、細菌と重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の協力関係をin silico、in vitro、in vivoで確認した。この研究と同様に、より多くの細菌タンパク質がSARS-CoV-2の輸送とアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）への結合を助けるのではないかという仮説が立てられた。選んだ菌体外膜タンパク質（OMP）はランダムではなく、菌体外表面にあるタンパク質でなければならない。なぜなら、外表面にあるこれらのタンパク質は、スパイクタンパク質とACE2の両方と高い確率で相互作用するはずだからである。バイオインフォマティクスツールを用いて、これらの細菌のOMPのACE2とスパイクタンパク質の両方が結合している可能性があることを得ました。また、蛋白質間相互作用の結果からも、我々の仮説が支持された。このことから、これらの細菌のOMPは、SARS-CoV-2の体内移動を助け、ACE2を見つけて結合している可能性があると考えられる。バイオインフォマティクスの結果から得られたこれらの推論は、SARS-CoV-2ウイルスが宿主細胞に到達する際に一役買っていることが予想されます。このように、ウイルスが宿主細胞に感染する仕組みに関する研究に、これまでとは異なる視点をもたらす可能性がある。

キーワード スパイク-ACE2相互作用、ウイルス-細菌相互作用、COVID-19、SARS-CoV-2、バイオインフォマティクス
はじめに
新しいヒト病原体である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス症2019（COVID-19）は、人々の間で高い感染力を持つようになりました1。1 世界的に急速に拡大し、世界保健機関（WHO）によりパンデミックと発表されています2,3 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2は、スパイク（S）、エンベロープ（E）、膜（M）、ヌクレオカプシド（N）という構造タンパク質を持っています4。スパイクタンパク質はSARS-CoV-2の多様性を担うが、他の4つの構造タンパク質はSARS-CoVと約90％のアミノ酸同一性を有している1,5。S1サブユニット（変異が確認されている）は、宿主細胞上のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体と結合し、ウイルスが上皮細胞に侵入するために重要な役割を担っている。5-8 細菌とウイルスの相互作用には、（1）ウイルスが細菌細胞に結合する方法と、（2）ウイルスが細菌の産物を利用する方法の2通りがあります。1）ウイルスが細菌細胞に結合する方法、（2）ウイルスが細菌産物を利用する方法です。直接の相互作用には、ウイルス感染を助ける特定の細菌または細菌産物が含まれます9 -細菌とウイルスの間の協力関係は非常に興味深いものです。ウイルスが細菌の拡散を助けることもあれば、細菌が宿主細胞内でのウイルスの複製や拡散を助けることもあります。9 バクテリアとウイルスの直接的な相互作用の例もあります。例えば、ヒトノロウイルスとエンテロバクター・クロアカエの相互作用がある。9-11 また、マウスノロウイルスとE. cloacaeの間でも、HBGA様部位が感染時の共因子として働く直接的な相互作用があり、腸内細菌叢の存在がウイルスの持続感染の成立を助けている証拠が示されている10、12 もう一つの細菌とウイルスの直接的相互作用の例は、ポリオウイルスとN-アセチルグルコサミン含有多糖類の協力であった。さらに、腸内細菌は、ロタウイルスのウイルス複製を促進し、ウイルスの結合・侵入を促進し、宿主の抗体反応の効果を低下させることによって、ロタウイルスを助けています15。15 結核菌は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）にも有効です。この細菌は、HIVロングターミナルリピート駆動の転写とこのウイルス中のHIV産生を増加させる。16 直接的な相互作用と同様に、細菌とウイルスの間にも間接的な相互作用が存在する。例えば、肺炎球菌や黄色ブドウ球菌は、ライノウイルスの作用により、宿主細胞の接着分子を増加させる。17 肺炎球菌とライノウイルスの相互作用と同様に、肺炎球菌はアデノウイルスの宿主細胞接着分子を増加させることでアデノウイルスを助ける9,18 もう一つの例は、インフルエンザウイルスと肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ呼吸器常在菌との間のものである。この相互作用の背景には、ウイルスのノイラミニダーゼが上皮細胞のシアル酸を切断し、細菌の受容体を露出させ、上皮細胞を損傷させるという論理があります9,19,20。

胃腸（GI）の生息環境には、200種（口腔内）から1000種（腸管遠位部）が含まれ、細菌濃度はほぼ1014個/gに達することがあります21。21 細菌の細胞は、外膜の最上層に位置している。グラム陰性菌の特徴である外膜（OM）、ペプチドグリカン細胞壁、そして細胞質または内膜（IM）である。OMの外側のリーフレットは、リポポリサッカライドを中心とする糖脂質でできている。ポリン、OmpF、OmpCなどの外膜タンパク質（OMP）は、単二糖やアミノ酸などの分子を通過させる働きをする。22 OMPの一種は、より大きな膜貫通β鎖であるが、存在量ははるかに少なく、大きなリガンドの高親和性輸送においてゲートチャネルとして機能する。23 バクテリアは、ウイルスと協力する可能性のあるOMPsを持っている9-20 バクテリアは、宿主の細胞外マトリックスタンパク質と結合する表面タンパク質を利用して、ウイルス性疾患中に哺乳類細胞に感染しやすい9,24,25 COVID-19のバクテリア感染が直接SARS-CoV-2に起因するかどうかは我々の知る限り大きな手掛かりはない；ACE2受容体が関連していることは知っているが、このことは、ACE-CoV-2がウイルスと協力し、ウイルス性疾患に感染したことを意味する。SARS-CoV-2は小腸、十二指腸など多くの細菌が生息する場所に発現しており、このウイルスがこれらの場所で細胞に結合することが知られている5、6、21、26、27 COVID-19の重症臨床症状の一つは肺炎で、特に高齢者で急性呼吸困難症候群（ARDS）に移行することが知られている。SARS-CoV-2により挿管された患者の多くはこれらの年齢層を含んでおり、彼らの肺はSARS-CoV-2の影響を受けている。肺に炎症が起きると、腸内細菌叢に影響を与える可能性があります。つまり、新型SARS-CoV-2も腸内細菌叢に影響を与える可能性があるのです。28-32 また、高齢者のdysbiosisはCOVID-19の重症度と関係があるようだと述べられています。33 私たちの体内に膨大に存在する細菌とウイルスの間には、直接的、間接的な相互作用があることが知られている9-20,29-33 本研究の目的は、私たちと共生し体内に存在する細菌の細胞壁外にあるタンパク質が、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質と相互作用する可能性に注目することである。これらのタンパク質は、体内でのSARS-CoV-2ウイルスの感染や複製に直接的、間接的に影響を与える可能性がある。

方法
PDB:1QU7(Structure of the cytoplasmic domain of a serine chemotaxis receptor), PDB:2ZFG(Structure of OMPF porin), PDB:2XG6(transport protein), PDB:2GHV(Spike receptor-binding domain)のバクテリア外膜タンパク質はProtein Data Bank (https://www.org/) 34から取得し、RCB(rcsb.org) 34で解析した。 rcsb.org/）34から、異なるSARS-CoV-2ʹスパイクタンパク質間の相互作用を検討するために使用した。このOMPを用いたのは、OMPを持つ細菌と生活しており、体内に膨大な数が配置されているからである21,22,29-31。タンパク質-タンパク質ドッキング（スパイクタンパク質-細菌タンパク質間、ACE2 [Accession number: NP_068576.1 and January 2021] and bacteria protein）にHDOCK SERVERとClusPro 2.0の両ツールを用いた35,36。予測の整合性を確認するために2種類のタンパク質-タンパク質ドッキングツールを使用し、両ツールはドッキングツールとして非常に使用されており、相互関係の投影の臨界評価法として最高のランクであるとした37,38。ACE2 の 3 次構造を得るために Phyre2 ツールを使用し、39 ACE2 の 3 次構造は、HDOCK SERVER と ClusPro 2.0 でドッキングスコア を予測するために使用された。すべての構造は、Chimera 1.15 を用いて可視化されています。40

結果および考察
Murine norovirus と E. Cloacae、Poliovirus と N-acetyl glucosamine-containing polysaccharides、腸内細菌と Rotavirus、 S. pneumoniae と Adenovirus、Influenza virus と S. pneumoniae、Mycobacterium tuberculosis と Human immunodeficiency virus (HIV) 9-20 など、コロナウイルス疾患の発生には細菌が関与する可能性が示唆された。OMPを持つ細菌は、私たちの体内に大量に生息し、その位置を特定する。41 これらの細菌OMPは、SARS-CoV-2が移動し、受容体を見つけるのを助けるかもしれない。そこで本研究では、バイオインフォマティクスツールを用いて、OMPがSARS-CoV-2の流行に関与している可能性を事前に予測することを試みました。この目的のために、いくつかの細菌のOMP（PDB:1QU7 [セリン走化性受容体の細胞質ドメインの4ヘリカルバンドル構造], PDB:2ZFG [OMPFポリンの構造], PDB:2XG6 [輸送タンパク質]）が使われました。また、スパイクRBD構造（PDB:2GHV）、ACE2（アクセッション番号：NP_068576.1）（結果のない他の3つは削除）も利用しました。全ての結果をそれぞれ表1、図1〜図3,3に示す。タンパク質間ドッキングには、HDOCK SERVERとCrusPro 2.0の両ツールを使用した（スパイクタンパク質とバクテリアタンパク質、ACE2 [Accession number: NP_068576.1 and January 2021] とバクテリアタンパク質）35, 36。

表1.
表1.
HDOCK SERVERとCrusPro 2.0で予測したバクテリアタンパク質-ACE2、バクテリアタンパク質-スパイクRBDのドッキングスコア結果。
図1.
図1.
細菌タンパク質PDB:1QU7（ターコイズブルーとネイビーブルーの両方）とSARS-CoV-2受容体結合ドメイン（PDB:2GHV）の間の相互作用のスクリーンショットです。スパイク受容体結合ドメインのC鎖は、バクテリアタンパク質と相互作用する。可能性のある場所...
図3.
図3.
細菌タンパク質PDB:2XG6とSARS-CoV-2受容体結合ドメイン(PDB:2GHV)の相互作用のスクリーンショットです。スパイク受容体結合ドメインのE鎖（オレンジ色）だけが細菌タンパク質と相互作用している。相互作用の可能性がある場所...
ヒトの体内には大量の細菌が存在し、エネルギーや栄養素の供給、免疫防御、プロバイオティクス耐性、ウイルスとの相互作用を助けるなど、宿主の健康維持に不可欠な役割を担っています9-17,21,22。SARS-CoV-2と細菌の関係は正確にはわかっていないが、細菌とウイルスの相互作用があることを予測する研究はすでにいくつか行われている9-20 ヒトとSARS-CoV-2の共存期間はそう長くはないことが知られており、何が我々の体内でのウイルス複製や感染を助けているのかは正確に把握されていない部分が多い。また、SARS-CoV-2とACE2は、細胞構造、脳、小器官などの主要な特徴が一致していることから、SARS-CoV-2がACE2に感染して行ったことは考えにくいことであった。6,8,42- 44 このような状況から、SARS-CoVが人体に侵入する際には、多くの研究が支持しているように、何らかのパートナー、つまり細菌がそのパートナーのひとつとなる可能性が高まっている9, 12, 13, 17。重症急性呼吸器症候群コロナウイルスは、バクテリアの中では繁殖できない45が、これはSARS-CoVがバクテリアと結合できないことを意味するものではない。細菌とウイルスの相互作用については、非常に注目すべき研究がある。10 ,14-16,18,19 Uchiyamaら15は、腸内細菌がウイルス複製とウイルス結合・侵入の両方を促進することによってロタウイルスを助けることを見出し、Pawlowskiら16は、結核菌がHIV長期リピート駆動型転写とこの結合・侵入時のHIV生産を増大することによってHIVを助けることを明らかにしている。細菌とウイルスの直接的な相互作用と同様に、細菌とウイルスの間接的な相互作用の例もある。例えば、肺炎桿菌や黄色ブドウ球菌は、ライノウイルスが作用する際に、宿主細胞の接着分子を増加させる。17 S. pneumoniaeとライノウイルスの相互作用の際、S. pneumoniaeは宿主細胞の接着分子を増加させることによってアデノウイルスを助ける。18 Petrukとその友人たちは最近、重要な研究を行い、細菌がCOVID-19発生に大きな役割を演じていることを発見した。彼らは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質が細菌のリポポリサッカライドと結合し、炎症促進活性を高めることを見いだしたのである。46 上記のような細菌タンパク質とウイルスとの相互作用から、セリン走化性受容体の細胞質ドメイン、OMPFポリン、テイコ酸壁、大腸菌OmpFポリン、輸送タンパク質、トランスロケーターEscV、SARS-CoV-2のSタンパク質が構造面からつながりうるかを調査することになった。Petrukたちは、バクテリアのリポポリサッカライドとSARS-CoV-2のスパイクタンパク質の間に相互作用があることを発見した。私たちのインシリコ実験の結果、より多くの細菌タンパク質がスパイクタンパク質との結合に重要な役割を果たす可能性があることがわかりました（図11--3,3、表1）。予測されたタンパク質はランダムに選ばれたものではなく、そのほとんどがグラム陽性菌であり、放線菌やファーミキューテス菌などです。これらの細菌はヒトの体内にも驚くほど多く存在しています。グラム陽性菌は、壁面にキレート剤や接着を促進するテイコ酸を持つことが非常に重要であり、我々のin silicoの結果は、壁面のテイコ酸がスパイクタンパク質と結合する可能性を示している（表1）。この状況は、次のように言える：このスパイクと相互作用している一時的な細菌-ウイルスが存在する。このタンパク質の働きによって、細菌はウイルスをACE2まで運ぶことができる。ある重要な研究により、意外にも、哺乳類細胞はウイルス性疾患の際に細菌が付着しやすいことがわかった。細菌は、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、エラスチンなどの宿主細胞外マトリックスタンパク質と結合する表面タンパク質を用いて付着するが、これらは宿主内の固体表面への細菌の初期付着に重要な役割を果たすことが多い。24,25,48 このウイルス性の流行において、もし哺乳類細胞が細菌に結合する確率が高まれば、細菌とスパイクタンパク質の相互作用が増大するかもしれない。さらに、細菌が細胞に対して配向することで、スパイク-ACE2相互作用が増加する可能性もある。さらに、今回の結果は、このような状況を裏付けていると言えるかもしれません（表1、図11-3）。哺乳類細胞への細菌の付着の例として、S. aureusは、それが作り出すことができる接着マトリックス分子、clumping factors A and B (ClfA/B), fibronectin-binding factors A and B (FnBA/B), and a collagen-binding protein (Cna) などの微生物表面成分の認識が特に重要であることである。また、S. epidermidisはフィブロネクチンとフィブリノーゲン結合タンパク質に結合するアドヘシンも少なくとも2つ産生する。さらに、我々の結果（表1、図11-3）によると、ACE2-およびスパイクRBDは、セリン走化性受容体、OMPFポリン、壁テイコ酸ポリメラーゼTagF、脂質立方相のOmpFポリン、輸送タンパク質、トランスロケータータンパク質などの細菌タンパク質に結合する可能性を見いだした。これらは、SARS-CoV-2が体内に侵入した際、細菌が接着性マトリックス分子を認識して微生物表面成分を付着させ、細胞に向かいながらこのウイルスを運ぶ役割を担っていると考えることができる。アンジオテンシン変換酵素2とスパイクのRBD相互作用のドッキングスコアは、HDOCK SERVERで-267.98と予測された。予想通り、ACE2受容体-SARS-CoV-2のRBDよりも、細菌タンパク質（PDBコードでメソッドに付与）とSARS-CoVのRBDのドッキング結果の方が良く予測された（表1、図11-3）。すなわち、スパイクタンパク質がバクテリアOMPに結合することでACE2に指令を出して結合している可能性が考えられる。

図2.
図2.
細菌タンパク質PDB:2ZFG（紺色）とSARS-CoV-2受容体結合ドメイン（PDB:2GHV）の相互作用のスクリーンショットである。スパイク受容体結合ドメインのE鎖（緑色で表示）だけが細菌タンパク質と相互作用している。このように
COVID-19は神経系，消化器系，呼吸器系など他の臓器に障害を与える多臓器病として出てきている51-53。種の異なる細菌が大量に存在する消化器系もCOVID-19の傾向や重症化には重要であり，全消化管の組織でSARS-CoV-2の存在が指摘された。54-56 SARS-CoV-2のスパイク蛋白であるACE2が消化器系（回腸、大腸）に多く発現していることは意外に知られていない。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2は腸管細胞に容易に感染することができる56-58。この情報状況から、消化管もSARS-CoV-2の重要な標的臓器であると考えられる。COVID-19の死亡率でさえまだ曖昧である。65歳以上の成人の死亡率が小児や若年者よりはるかに高いことは明らかである59-61 死亡率の年齢変化と同様にACE2遺伝子の発現も年齢によって変化すると考えられる62,63 人間の細菌数は年齢によって変化し、人生の初期と感染時に腸内細菌叢に著しい変化が起こる64-68 その上COVID-19時にはGI系の細菌数が変化したのである。68 この変化の理由は、細菌の OMPs とスパイクタンパク質の相互作用ではないかと考えている。その結果、バクテリアのOMPとスパイクタンパク質の間に、予測される相互作用があることが分かりました（表1、図11-3）。この相互作用により、バクテリアのOMPsタンパク質が損傷し、これらのOMPsが通常持っている特性が失われる可能性がある。また、ACE2の存在速度によって感染速度が変化する可能性もあるため、予測されるACE2とOMPsの相互作用を無視することはできない（表1）。細菌タンパク質とスパイクの相互作用は、すでに文献にある。46 本研究の論理と同様に、我々が発見した多くのOMPは、スパイクと相互作用することができる（表1、図11-3）。これらの相互作用が起これば（表1、図11-3）、細菌が効果的にウイルスを感染させる確率はさらに高くなる可能性がある。さらに、細菌とACE2の相互作用の予備データ（表1）によれば、過剰なACE2が感染率に影響する可能性もある。SARS-CoV-2の相互作用において、細菌は異なる影響を受ける可能性がある。なぜなら、ウイルスが宿主細胞への侵入を促進するために、細菌の成分を利用することで、ウイルスが直接相互作用を起こすからである。この仮説は支持されるだろう。例えば、COVID-19では、Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria、Actinobacteriaの数が変化する可能性があると言われている。68 先に述べたように、スパイクと細菌の相互作用によって、細菌のOMPsタンパク質が損傷し、OMPsが本来持っている特性が失われる可能性があります。その結果、悪影響を受けた菌が他の菌に置き換わる可能性があります。例えば、Bacteroides stercoris、Bacteroides vulgatus、Bacteroides massiliensis、Bifidobacterium longum、Streptococcus thermophilus、Lachnospiraceae bacterium 5163FAA、Prebotella bivia、Erysipelotrichaceae bacterium 6145、Erysipelotrichaceae bacterium 2244の9種が、有意に増殖していたものの、Erysipelotrichaceae bacterium 6145と、Erysipelotrichaceae bacterium 2244.Aが有意に増殖していました。Aが有意に増加し、Clostridium nexile、Streptococcus salivarius、Coprococcus catus、Eubacterium hallii、Enterobacter aerogenes、Adlercreutzia equolifaciensの6種は、健常対照者と比較して顕著に減少していることがわかった。68 さらに、GI以外の口腔内、皮膚、頬粘膜、鼻腔内にも細菌が存在する。SARS-CoV-2の発現は鼻に非常に多いとされている73,74。スパイク蛋白と鼻や口の中の細菌との相互作用も考えられている。目、口、鼻から体内に入った重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2が細菌に付着し、その影響を受けて細菌が細胞に向かって移動する可能性がある9,24,25。そしてまた、我々の結果が示すように、鼻と口の中の細菌OMPとこの2ヶ所に多く存在するACE2との間に相互作用がある可能性がある75（表1、図11-3）。この場合、細菌はウイルスを該当する受容体まで持っていく仲介役をしている可能性がある。このような相互作用については、今後さらに研究を進め、解明していくことが重要であると考えています。私たちは、このテーマをさらに解明するために、これらの相互作用についてより多くの研究を行うことが重要だと考えています。

バイオインフォマティクスツールを使って得られた結果をウェットラボで証明することは非常に重要であり、ウェットラボで証明することでバイオインフォマティクス結果の信頼性を高めることができます。この疫病におけるバクテリアの役割は広く研究され、文献上でも重要な結果が得られている。細菌がSARS-CoV-2ウイルスと連携して行動する可能性があるという考えも、これらの状況から予測されたものであった。75 , 76 ,77-79 バクテリアがSARS-CoV-2ウイルスと連携して行動する可能性があるという考えは、これらの状況の結果として予測されたものでもある。Petrukたちは、細菌のリポ多糖とSARS-CoV-2のスパイクタンパク質の間に相互作用があることを発見した。私たちのインシリコの結果では、より多くの細菌タンパク質がスパイクタンパク質との結合に重要な役割を果たす可能性があることがわかりました。46 したがって、この研究で見出された結果を実験室環境で証明することは非常に重要であり、この結果のおかげで、SARS-CoV-2によるこの疫病に対して異なる視点を持つことができるようになるのです。さらに、これらのウェットラボの結果は、我々のバイオインフォマティクスの結果の信頼性を決定するだけでなく、いくつかの細菌種のOMPは、このアウトブレイクにおいてより懐疑的に見られるようになるであろう。その結果、我々の研究のバイオインフォマティクスツールに対する偏見やデメリットが解消されることになる。

まとめ
バイオインフォマティクス解析の結果、SARS-CoV-2が細菌と関係している可能性があると仮定した。バイオインフォマティクスツールを用いて、バクテリアに属するOMPがSARS-CoV-2やACE2のRBDと相互作用することが予測される結果を得ることができた。したがって、ウイルスはこれらの細菌をキャリアとして利用することができる。これらのタンパク質とSARS-CoV-2が協力することで、このウイルスが体内で輸送したり、繁殖したりすることができる。私たちは、このような相互作用をさらに解明するために、より多くの研究を行うことが重要だと考えています。この関係を証明することで、SARS-CoV-2が宿主細胞内で増殖する仕組みに別の視点を与え、病気の診断や治療に別の道筋を示すことができるだろう。

脚注
資金提供 本論文の研究、執筆、発表に関して、著者はいかなる金銭的支援も受けていない。

利益相反の宣言。著者は、本論文の研究、執筆、出版に関して、潜在的な利益相反はないことを宣言した。

著者の貢献 両著者が解析のレビューを行い、原稿の作成に貢献した。

論文情報
バイオインフォーム・バイオル・インサイト 2022; 16: 11779322221116320.
オンライン公開 2022 Aug 8. doi: 10.117793221116320
PMCID: PMC9364190
PMID: 35966808
エムレ・アクタシュ、ネヒル・オズデミル・オズゲンチュルク
ユルドゥズ工科大学 芸術理学部 分子生物学・遺伝学教室 トルコ・イスタンブール
Nehir Özdemir Özgentürk, Faculty of Art and Science, Molecular Biology and Genetics, Yıldız Technical University, Istanbul, Turkey. 電子メール：moc.oohay@rimedzorihen
Received 2022 Mar 29; Accepted 2022 Jul 10.
著作権 © The Author(s) 2022
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