mRNA惹起性免疫の変化

mRNA惹起性免疫の変化
IgGはブルブルしない。

https://hiddencomplexity.substack.com/p/the-shift-in-mrna-elicited-immunity

ジョン・ポール
9月11日
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今日、次のBMOを発表する予定でしたが、生活に支障が出て、予定していた内容の30％しか書けず、咄嗟にこれを代わりに書くことにしました。最近、ある論文が私の目に留まり、何度か紹介もされましたが、この論文を掘り下げる前に、他の多くの論文を理解する必要があります。なぜなら、これは実際にmRNAワクチン接種に関して、免疫学的にシフトするタイムラインを作り出しているからです。

この作品の残りの部分を読む前に、文脈のために、多くの論文の行間に隠された何ヶ月もの間、そしてより広い文脈に従うと、基本的に彼らの専門外の論文を読む必要がありますが、ワクチンの免疫学的反応に明らかなシフトがあったのです。ハイブリッド免疫」はこのシフトから生まれました。多くの論文が、これらの遺伝子産物の安全性と有効性を解明し、明らかに「押し出そう」としていたのです。

複雑さの中に隠されたもの
SARS-CoV-2 - 抗体に依存した "増強"
私たちは今、特定の形態の抗体依存性 "エンハンスメント "の実際の証拠を持っています。いつもは画像をリサイズしているのですが、論文の文章を考えると、Substackがアップロードした画像のままにしておきます。FcγRを介した単球のSARS-CoV-2感染により炎症が活性化される...
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8ヶ月前 - 37件のいいね！ - 15件のコメント - John Paul

その5ヶ月前の投稿は、それが私たちにSARS-CoV-2感染の多くの重要な側面を実証するため、非常に重要であり、ワクチン接種については言及されていませんが、それは後で重要になります。この記事で示されているのは、Fc受容体が特定の細胞の感染と死の両方を媒介すること、非中和抗体がこの炎症プロセスを媒介すること、その他興味深い点です。要約すると、SARS-CoV-2は3つのFcガンマレセプターをすべて使って特定の細胞に感染し、強力な炎症反応を起こすことができ、これらの細胞のほとんどは死んでしまうということである。SARS-CoV-2が感染すると、体はその細胞を必死に殺そうとするが、これはおそらくリザーバーが作られるのを避けるための反応であろう。

実際、もし体がFCγIIIaに対して高い親和性を持つようになれば、免疫系は感染に対して積極的に反応し、ADCC（抗体依存性細胞傷害）を用いて、病気の重症化につながるような反応をするようになるかもしれない。The role of IgG Fc receptors in antibody-dependent enhancement（抗体依存性増強におけるIgG Fc受容体の役割）と題された次の論文は、これらすべてに関心のある人なら誰でも読むべき素晴らしい論文である。以下はそのハイライトである。

FcγR経路に関与し活性化することができる中和抗体113または非中和抗体の投与は、疾患の病態やIgGを介した組織の炎症の増強と関連しなかった73,77,79,82,112,114-117。

この論文の著者は、ほとんどの人が想定していることと反対のことを主張しているが、私は、彼らが間違った理由で部分的に正しかったと主張する。さて、ここで最近さまざまな論文に「登場」している事柄に入る。

ハイブリッド免疫により、SARS-CoV-2 mRNAワクチン誘発免疫のFc-エフェクターの質がシフトする
この論文では、既感染者と未感染者（ナイーブ）、両方のワクチン接種者しか使っていない。この論文は、期待通りの絵を描こうと懸命になっているが、残念なことに、取り上げるに値するデータポイントがいくつかある。

これまでの証拠によると、G型（抗体の一種）の免疫グロブリン（抗体）の両方がシフトしており、過去に感染した人と感染していない人の間に明確なシフトがある。ナイーブの場合、IgG3とFcRの結合に明確な相関があり、この場合、好中球がオプソニン化（何かを抗体で覆う）して貪食（病原体を食べて消化する）していたことを意味します。

第2パラグラフは、両群の2回目のワクチン投与に関するもので、さらに明らかに、既感染者は、IgG3やFcR結合から離れ、「正常」と結論づけられるIgG反応に近くなっており、好中球のパスサイトーシス機構がシフトしていることが示唆されています。

ちなみに、既感染者では、このシフトはIgG1に向かい、抗体の特徴が強く協調しており、この場合、単球が貪食をしていることになる。両者の間には、抗体反応や抗体のクラス、受容体の使い方に明らかな違いがあるのです。

この論文では、「ハイブリッド免疫」の人々が特に2つの特定のFcレセプターに偏り、結合が強化されていることが述べられており、その証拠に、これは明らかです。さて、Fcを介した単球の感染と、炎症の発生に関する私の最初の記事をご覧ください。

ここまでは、ワクチンによる抗体の性質が驚くほど早く非中和になり、体は「ウイルス」（本当はほとんどがスパイク）をできるだけ早く除去しようとします。ウイルスが白血球に感染するため、白血球が減少し、体がこれらの細胞を中止（殺害）して、体内に小さな炎症を引き起こす危険が高まっていることを考慮しています。

さて、前々から取り上げておきたかった本論に入ります。抗体を介した炎症が続くと、身体はどうなるのでしょうか？

SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種を繰り返すと、非炎症性IgGアイソタイプにクラスが切り替わる
1回目あるいは2回目のmRNAワクチン接種後まもなく、IgG反応は主に炎症性アイソタイプIgG1およびIgG3からなり、Tヘルパー（Th）1細胞によって駆動される。本論文では、2回目のワクチン接種から数ヵ月後、SARS-CoV-2特異的抗体は、非炎症性IgG2、特にIgG4で構成されるようになり、3回目のmRNAワクチン接種やSARS-CoV-2亜型の破たん感染によってさらに増強されたことを報告する。IgG抗体は親和性成熟しており、高い中和能を有していたが、定数ドメインの切り替えにより、貪食能の低下など、フラグメント結晶化（Fc）受容体を介したエフェクター機能に変化が生じていることがわかった。

IgG4の誘導は、Th2細胞によっても、アデノウイルスベクターを用いた同種または異種のSARS-CoV-2ワクチン接種後にも観察されなかった。さらに、IgG2およびIgG4産生メモリーB細胞は、IgG1またはIgG3産生細胞と表現型的に区別されなかった。Fcを介したエフェクター機能は抗ウイルス免疫に重要であり、ワクチン接種やウイルス感染後にほとんど起こらない非炎症性IgGアイソタイプへのクラススイッチの存在は、mRNAワクチンを用いたワクチン接種レジメンの選択とタイミングに影響を与える可能性がある。

最初の2つの段落は、むしろ理解しやすく、他のいくつかの論文とは異なり、通常の...作家から修辞的な操作を通過する必要がありますこれは証拠によってバインドされています。ワクチン接種の努力は、この時点では、むしろ若いので、今より多くの証拠は、免疫系が通過しているむしろ深い変化から生じている。

ここで著者らは、2回目のワクチン接種後、何ヶ月も経ってからIgG反応が変化したことを報告している。この変化は、特に強い抗炎症反応であり、IgG4に大きな関心が持たれている。これらの継続的な変化は、病原体を貪食する身体の能力に影響を及ぼしている。

異なるタイプのIgGをすべて測定するタイミングが重要で、ワクチンを2回接種した10日後には、IgG1、2、3は、これまでの証拠や上記の論文と同様に容易に検出され、IgG4は全く検出されなかった。ブースター後、IgG1のレベルは再び上昇し、2回目の投与と同じレベルに達したが、ほぼすべてのワクチン接種者でIgG4の増加が見られた。そして、これらの人の一部では、IgG4はIgG1に次いで2番目に多いIgGとなり、IgG2も増加したが、IgG3の増加はごくわずかであった。つまり、先ほど取り上げた論文の反証か、あるいはmRNAワクチン接種に関して起こっている免疫学的な変化があるのだ。

さらに彼らは、ワクチンを混合してもIgGレベルに同様の変化が起こるかどうかを検証した。その結果、mRNA-mRNAグループの半数でIgG4が検出されたが、他の2つのワクチングループの51人中1人で検出されただけであることがわかった。

このことは、mRNAワクチン応答は、成人の生涯にわたって獲得される他のすべての記憶B細胞の大部分よりも、まだ多様化および／または親和性の成熟度が低いという見解と一致する。限られた数のスパイク結合メモリーB細胞の分析では、遠位アイソタイプ配列を使用するクローンでは、体細胞突然変異の頻度が有意に高いことは明らかにされなかった。

彼らはさらに、これが他の種類のワクチンの場合か、破傷風トキソイドや呼吸器シンシチアルウイルス感染を用いた反復接種の副産物かを検証し、IgG4への切り替えはワクチン接種や感染による反復抗原曝露の結果ではないことを見いだした。

IgG4の存在は、抗体の質と相関していたが、エフェクター機能の低下と相関していた。ここで議論された証拠と一致して、IgG3および1の両方は、この機能に関して「弱い」抗体であるIgG4およびIgG2よりも、食作用を誘発する上でより強力な効果を有していた。この論文の考察部分で、なぜこのことが重要なのかを説明する。

この論文では、他の多くの良い点の他に、IgG4に固定されたメモリーB細胞のプールがゆっくりと形成されていること、つまり免疫系がしばしば他の食作用の強い免疫反応よりもこの免疫反応に陥ること、これはスパイク曝露の特徴ではなく、おそらくmRNAそのものによるものであることを論じている。

抗原特異的IgG4抗体反応は、一般にTh2を介したB細胞の活性化に応答して、あるいは慢性的な抗原曝露の結果として発現すると考えられている。寄生虫感染やアレルギー抗原は、IL-4、IL-5、IL-13などのサイトカインを産生するCD4+Th2細胞を駆動する可能性が知られているが、ほとんどのウイルス感染はTh1に偏った細胞応答を促進する。mRNAワクチン候補であるBNT162b1に対する細胞応答に関する最初の報告では、第I/II相臨床試験においてTh1プロファイルが示され、また他の報告ではTh2に偏った免疫応答は確認されていない

実際、IgG4レベルが高いまたは低いワクチン接種者のPBMCをスパイクT細胞エピトープで刺激しても、S特異的Th細胞の頻度に有意差は認められず、むしろ観察されたIFNγおよびIL-4産生細胞の頻度から、Th1ベースのCD4応答が示唆された。一方、mRNAワクチン接種後、最長で6カ月間、強固で持続的なT濾胞ヘルパー細胞反応が、排液リンパ節で細針吸引生物学的に特徴づけられており、これは長期間継続するGC反応と一致する。この観測の根本的な理由はまだ解明されていませんが、ワクチンmRNAまたは抗原がリンパ節に長期間存在することが説明できる可能性があります

しかし、omicron変異体による膨大な数のブレークスルー感染症は、現在のワクチン接種が無菌的な保護を与えていないことを示唆している。感染が成立すると、Fcを介したエフェクター機能が、ウイルス感染症の除去に大きく関わるようになる

この点、IgG4は抗炎症性IgGであり、ADCCやADCPのようなFc依存性エフェクター機能を介する可能性は低いと考えられている。

ウイルス感染症の制御に関しては、ウイルス特異的なIgG4抗体反応についてあまり知られていない。RSV特異的IgG応答で示したように、IgG4は急性呼吸器ウイルス感染症に繰り返しさらされた後でもほとんど誘導されない。自然感染で誘導される麻疹特異的IgG4抗体を除けば、HCMVのような慢性ウイルス感染症でも有意な特異的IgG4抗体は誘導されない

今回の我々の発見は、二次予防接種の後期にmRNAワクチンによる抗ウイルスIgG4抗体反応を引き起こすという珍しいものであり、さらなる研究が必要であることは明らかである。この反応を引き起こす正確な免疫学的メカニズムの解明はもちろんのこと、IgG4抗体反応がその後のウイルス感染やブースターワクチン接種にどのような影響を与えるかを評価する必要がある。このことは、SARS-CoV-2に対する将来のワクチンキャンペーンだけでなく、他の病原体に対する新しいmRNAベースのワクチン開発にも関連している。

最初の段落で、著者らは、私が数ヶ月前に行ったことを、今度はより深く論じている。IgG4反応は特に長く続くが、Th2、アレルギー反応に関連することが多く、ウイルス感染、特に呼吸器系の感染にはあまり関係ない。

この反応の変化の理由として考えられるのは、胚中心におけるmRNAや抗原の継続的な存在と暴露である。ですから、体がこの持続的な炎症反応に対処する一つの方法は、全体的な免疫反応をより炎症が少ない方向にシフトさせることでしょうが、これは岩と岩の間のようなものです。この反応は、タンパク質が適切にクリアされないことにつながり、その結果、あまり効果的でない反応が継続的に生み出されることになるのです。

要約（総簡略化）すると、この作品でこれまで議論されてきたことに即して、免疫系は、免疫の疲弊、過剰な炎症反応の両方から身を守り、様々な白血球の機能を維持するために、より炎症の少ない抗体反応（IgG4）へとシフトしており、今年のまさに初期レベルのADEが明らかになったものを避けるためにあることは明らかである。また、IgG4反応は、しばしば免疫寛容と相関しています。

私がいつもしていることに即して、この言葉を残しておきます。最近発見された、驚くほど新しいクラスの病気があるのです。

最後に、いくつかの点について、お答えしておきます。

ウイルスに付加された機能的な合成配列があり、それがIgG4と直接免疫学的活性を発揮し、病気を引き起こす可能性がある。

多くの免疫学研究者の間で議論されているのは、なぜB細胞を標的とした特定の治療法、主に抗CD-20抗体や抗CD-19抗体による治療法が有効なのかということである。

ファイザー社のスパイク配列では、特定の抗原を追加している。CD-20抗原です。機能的に言えば、これはAnti-CD-20を埋め込む機能です。なぜ、そんなことをしたのか？

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