マイクロバイオームと内臓感覚シグナルと自閉症

哉百名


シリーズ「マイクロバイオームと疾患」第5回

マイクロバイオームと内臓感覚シグナルと自閉症

https://practicalgastro.com/2018/06/30/the-microbiome-viscerosensory-signaling-and-autism/

2018年6月 - 第XLII巻 第6号
ダニエル・フロクツヴァイグ,サビーネ・ハザン
マイクロバイオーム、ヴセロセンシグナル伝達、そして自閉症
このシリーズを通じて、我々は、腸とその常在菌組成、そして異なる器官系内の様々な病理状態との関連性についての理解がますます複雑になっている証拠を指摘してきた。ここでは、腸内細菌と神経系・免疫系との関連性を示す新たな研究、および、不均衡な細菌濃度が自閉症やその他の精神神経疾患にどのように関与しているかを簡単に説明することにします。

Daniel Frochtzwajg, DO, Ventura Clinical Trials, Research Assistant, Ventura, CA Sabine Hazan, MD, Gastroenterology/Hepatology/Internal Medicine Physician, CEO, Ventura Clinical Trials, CEO, Malibu Specialty Center, Ventura, CA

このシリーズを通して、私たちは、腸とその常在細菌の構成、そして腸とさまざまな臓器系におけるさまざまな病的状態との関連について、ますます複雑な理解が進んでいる証拠を指摘してきた。私たちの記事で重要なのは、全体的な相互関連性というテーマです。すでに述べた腸内細菌と病態の関係は、孤立したものではなく、密接に関連したものなのです。ここでは、腸内細菌と神経系や免疫系との関連性を示す新たな研究成果や、細菌濃度の不均衡が自閉症やその他の精神神経疾患にどのように関与しているかを簡単に説明します。

現代の研究では、消化管（GI）感染症がマウスの行動に変化をもたらすこと、免疫系が気分や学習に影響を与えることなどが示されています2、5、12。また、C. jejuniを投与したマウスの全身循環には、細菌や炎症性サイトカインが検出されなかったことも注目すべき点であった。この発見を契機に、腸と脳、行動反応をつなぐパイプ役として、腸の粘液感覚神経を調査することになった。腸内には、固有神経と外来神経の2種類の粘液感覚神経が存在する。固有神経は運動と分泌を制御しているが、中枢神経系に直接信号を伝達することはない。迷走神経や脊髄内臓神経などの外在神経は、中枢神経系と連絡し、内在神経を支配し、上皮下のリンパ組織と接触している5。免疫系、感染症、行動の変化との関連を明確にするため、Goehler ら、その後 Lyte らは、Campylobacter jejuni または Citrobacter rodentium をそれぞれ接種したマウスの迷走神経に、初期の遺伝子産物と細胞の「活性化」マーカーである c-Fos の証拠を証明しました5、6、10 また、2005 年に Castex らによって腸と中枢神経の関連が明らかにされています。この研究で研究者たちは、腸の虚血に反応してラットの脳の特定部位にc-Fosが発現することに注目した。さらに、オンダンセトロンまたはカプサイシンの腹腔内投与により、c-Fosの発現が抑制されたことから、5-HT3が内臓感覚神経の免疫「活性化」に関与していることが明らかになった1。これらには以下のものが含まれます。迷走神経はまた、toll-like receptor（TLR）、特に細菌のリポポリサッカライドに反応することが知られているTLR-4をその表面に発現しています7。

腸内細菌、細菌産物、機械的刺激に対する行動反応を示すパラダイムが確立されていることから、一部の神経精神疾患は、少なくとも部分的にヒト腸内細菌群の異常が原因である可能性が論理的に示唆されています。過敏性腸症候群（IBS）とうつ病や不安神経症の関係は広く知られており、他の腸管障害がさまざまな神経学的・精神医学的症状の原因になっている可能性もあり、その逆もまたしかりであることが想像される。実際、GI症状がますます自閉症と関連していることから、予測可能な腸内細菌群の異常が自閉症スペクトラム障害（ASD）に寄与しているという証拠があります3,4。最新のCDC統計では、およそ59人に1人の子供がASDにかかり、世界での有病率は1～2％程度と言われています。Anaerobe誌に掲載されたFinegoldらによるごく最近の研究では、腸の症状がある2〜9歳の自閉症児33人と、自閉症や胃腸障害のない対照児13人の便検体を調査している。その結果、消化器系疾患のある自閉症児の腸内細菌叢には、比例して高い数のClostridium perfringensがコロニー形成されていることが明らかになった。さらに、ASDの子どもたちは、他のC. perfringens毒素遺伝子を産生するコロニーとは対照的に、β2毒素産生に関与するC. perfringensを有意に多く保有していることが指摘された。

特定のプロバイオティクスを含む食事は、大腸の膨張によって引き起こされる内臓の痛みを抑制することが示されている。8 粘膜感覚求心性の共通性については、これまで述べてきたとおりである。もし食事の変化が内臓痛を媒介するならば、さらなる研究がASDや他の精神神経疾患に関連する微生物の不均衡を狙った食事や薬理学的介入につながると思われる。

表、画像、参考文献のダウンロード

  1. Castex, Nathalie, et al. "c-fos expression in specific rat nuclei after intestinal anaphylaxis: involvement of 5-HT3 receptors and vagal afferent fibers." 腸管アナフィラキシー後のラット特定核におけるc-fosの発現。Brain Research, vol 688, 1995, pp.149-160., doi: 10.1016/0006-8993(95)00526-V.

    1. Dantzer, Robert. "サイトカインで誘発される病気行動：自然免疫の活性化に対する神経免疫反応". European Journal of Pharmacology, vol 500, 2004, pp.399411., doi: 10.1016/j.ejphar.2004.07.040.

  3. Finegold, Sydney M., et al. "Detection of Clostridium perfringens toxin genes in the gut microbiota of autistic children."（自閉症児の腸内細菌叢におけるクロストリジウム・パーフリンゲンの毒素遺伝子の検出）。Anaerobe, vol 45, 2017, pp.133-137., doi: 10.1016/j. anaerobe.2017.02.008.より。

  4. Finegold, S.M. "自閉症の治療と疫学-クロストリジウム芽胞をキーエレメントとして". Med Hypotheses, vol 70, 2008, pp.508-511, doi: 10.1016/j.mehy.2007.07.019.

  5. Goehler, Lisa E., et al. "Infection-induced viscerosensory signals from the gut enhances anxiety: implications for psychoneuroimmunology." 腸管からの感染誘発性粘液感覚シグナルは不安を増強する。Brain Behav Immun, vol 21, no.6, 2007, pp.721-26., doi: 10.1016/j.bbi.2007.02.005.

  6. Goehler, L.E., et al. "Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: early responses to intestinal infection with Campylobacter jejuni.". Brain Behav Immun, vol 19, no. 4, 2005, pp.334-44, doi: 10.1016/j.bbi.2004.09.002.

    1. 細井亨、他、"LPS による求心性迷走神経活性化の新規経路：結節神経節の役割の可能性"。Autonomic Neuroscience: このような場合、「鍼灸師」であっても、「鍼灸師」でなくても、「鍼灸師」になることができます。

    1. 神谷知子、他、"SpragueDawley ラットの大腸拡張による内臓痛に対する乳酸菌ロイテリの抑制効果". Gut, vol 55, 2006, pp.191-96., doi: 10.1136/ gut.2005.070987.

  9. Kirkup, Anthony J., et al. "Receptors and transmission in the brain-gut axis: potential for novel therapies.". Am J Physiol Gastrointest Live Physiol, vol 280, 2001, G787-794., doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.5.G787.

  10. Lyte, M., et al. "Anxiety-like behavior during initial stage of infection with agent of colonic hyperplasia Citrobacter rodentium."（大腸過形成の原因菌シトロバクター・ロデンティウムの感染初期における不安様行動）。Physiol Behav, vol 89, no. 3, pp.350-57, doi:10.1016/j.physbeh.2006.06.019.

  11. Lyte, M., et al. "Anxiogenic effect of subclinical bacterial infection in mice in the absence of overt immune activation.". Physiol Behav, vol 65, 1998, pp.63-68, doi: 10.1016/S00319384(98)00145-0.

  12. Maier, Steven F. "Bi-directional immune-brain communication: implications for understanding stress, pain, and cognition." Brain, Behavior, and the cognition. Brain, Behavior, and Immunity, vol 17, 2003, pp.69-85., doi: 10.1016/S0889-1591(03)00032-1.

    1. 米国疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention). "Autism
      Spectrum Disorder." https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/ data.html 2018.


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