内臓痛の動物モデルとマイクロバイオームの役割

Neurobiol Pain. 2021 Aug-Dec; 10: 100064. 2021年5月28日オンライン公開 doi: 10.1016/j.ynpai.2021.100064
PMCID：PMC8190503PMID：34151049
内臓痛の動物モデルとマイクロバイオームの役割
Christine Westa、Karen-Anne McVey Neufelda、b、⁎の3名。
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要旨
内臓痛は、内臓に起因する痛みであり、体性痛の発現やメカニズムとは明確に異なっている。内臓痛を伴う疾患は、QOL（生活の質）を著しく低下させ、受診や労働生産性の低下による経済的損失が大きいと言われています。このような内臓痛の増加による疾病の負担は大きく、また、その原因についてもある程度の知見があるにもかかわらず、有効な治療法はほとんど見つかっていない。したがって、新たな治療法を見出すためには、内臓過敏症の動物モデルへの注目度が高まることが必要である。

微生物叢-腸-脳（MGB）軸のコミュニケーションの異常は、内臓（腸）過敏症の増加が特徴的な、胃腸と精神科の併存疾患の中心的な要因である。このため、腸内細菌叢の乱れと、内臓痛の増強の病因におけるその潜在的な役割に特に焦点が当てられてきた。ここでは、MGB軸の双方向性コミュニケーションの変化による内臓痛の亢進モデルを検討した研究のレビューを行い、その多くはストレス曝露を背景に実施されている。腸内細菌叢を直接操作した研究（無菌、抗生物質、糞便微生物移植研究など）、あるいは生後間もないストレス、炎症、感染症を通じて間接的に影響を受けた研究についても述べる。腸内細菌叢の変化を伴う内臓痛の動物モデルは、人間の状態に対して最も高い面的妥当性と構成的妥当性を持っており、本総説の焦点となっている。

キーワード 動物モデル、大腸膨満、微生物叢、内臓痛
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1. はじめに
内臓痛とは、内臓に起因する痛みを指し、痛み処理の神経学的メカニズムと知覚の点で、体性疼痛とは異なる(Cervero and Laird, 1999, Cervero, 2000)。痛覚の増大は内臓の多くの部位で起こりうるが、本総説では特に胃腸管に影響を及ぼすものを取り上げる。消化管の痛みは、他のすべての内臓痛と共通した特徴がある。すなわち、すべての内臓が痛むわけではないこと、痛みは必ずしも内臓の損傷と関連していないこと、痛みの局在が悪く拡散性があること、痛みはその原因から離れた場所で参照または知覚されること、痛みには警告となる嘔吐や吐き気などの運動・自律神経反射が伴うこと、の5点が内臓痛と他の痛みを区別する（Cervero and Laird, 1999）。

機能性胃腸障害（FGID）は、内臓痛の経験の根底にある最も一般的な障害である（Sikander and Dickenson, 2012, Dreweset al., 2020）。FGIDは、明らかな器質的原因がないにもかかわらず、少なくとも3ヶ月の期間にわたって発生する特徴的なGI症状によって診断される（Thompsonら、1998年）。これに含まれるのが過敏性腸症候群（IBS）で、一般人口の1.1〜29.2％が罹患し、医療を求める患者の腹部症状や痛みのかなりの割合の根底にある（Oshima and Miwa, 2015, Encket al, 2016）。内臓痛は、炎症性腸疾患（IBD）の特徴でもあり、この症状は、発症時および再発時の活発な炎症時に若年成人IBD患者の最大70％（Wagtmanset al., 1998, Zeitzet al., 2016）、寛解時に炎症が確認できない患者の30〜50％に影響を与える（Bielefeldt et al., 2009）。痛みは、一次求心性感覚ニューロンを感作する炎症性サイトカインの誘導による炎症の結果であると考えられますが、炎症後や寛解期に残る内臓知覚過敏の説明はより困難です（Bielefeldtら、2009年）。このような場合、内臓知覚過敏は、4〜6週間の回復後でさえ、明らかな炎症がない状態で持続するという特徴がある（Esquerreet al., 2020, Johnsonet al.） その後、腸関連疼痛障害の有病率、および特に明白な器質的指標がない状態で疼痛が生じる場合、病因および病態生理に関してまだ多くが不明であることを考えると（Farrellら、2014）、適切な動物モデルの必要性が明らかに示される。従来の内臓痛の動物モデルは、MayerとCollins（2002）によって要約されるように、2つの大きなカテゴリーに分類することができる：中枢を標的とした刺激（新生児ストレスおよび心的外傷後ストレス障害）または末梢を標的とした刺激（感染および炎症）によって誘発される内臓痛である。微生物叢-腸-脳軸（Foster and McVey Neufeld, 2013, Margoliset al., 2021）についての最近の理解から、現在の動物モデルは腸内細菌の直接操作を含む可能性がある。

FGIDは、しばしば精神疾患に併存しています（Wu, 2012）。これらの患者の多くは、FGID様症状（非活動性IBDを含む）と気分障害の両方に関連する健康関連QOLの低下を経験しています（Farrokhyaret al., 2006, Picheet al., 2010）。腸内マイクロバイオームと脳の間の相互作用は、これらの障害およびその併存疾患の発症と管理の両方の要因である（Defaye et al.、2020）。現在では、マイクロバイオータ-腸-脳軸が、内臓感受性の亢進が特徴である併存する胃腸/精神疾患の中心であることが認識されています（Foster and McVey Neufeld, 2013, Pusceddu and Gareau, 2018）。後知恵と腸内微生物の状態に影響を与える多くの要因に関する新しい知識で見ると、内臓痛の変化の動物モデルの大部分も腸内微生物に変化を示していることを理解できるようになりました。さらに説得力のあることに、プレバイオティクスとプロバイオティクスの両方を与えることで、ネズミの内臓痛が減弱することがわかっています（Liebregtset al.、2005、Johnsonet al.、2011、Kannampalliet al.、2014）。今後、内臓痛の変化の最も包括的なモデルは、腸内細菌叢の変化を積極的に実証することになり、これが今回のレビューの焦点である。ここでは、腸内細菌叢の変化を示す内臓痛の動物モデルについて、直接的および間接的な操作によって生じた変化について詳述する。まず、齧歯類モデルにおける内臓痛の測定方法について簡単に説明し、次に、無菌マウス、抗生物質処理マウス、糞便微生物移植試験などを用いて腸内細菌叢を直接操作する研究についても述べる。また、間接的に腸内細菌の変化をもたらす動物モデルとして、初期および成体のストレス研究、炎症および感染症研究についても議論する。

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2. 動物モデルにおける内臓痛の測定
通常、内臓痛は臨床的（Bouinet al., 2002, Dreweset al., 2020）にも動物モデル（Moloney et al., 2015）にも、大腸腔内のバルーンをバロスタットで圧力をモニターしながら位相的に膨張させる大腸膨張（CRD）により、痛覚、耐性、閾値を評価しています。実験室では、ネズミの結腸の物理的な膨張は、人間の内臓痛の経験とその伝達パターンを忠実に再現すると考えられる機械的刺激であり (Ness and Gebhart, 1988, Christianson and Gebhart, 2007) 、刺激性の化学物質の注射など他の疼痛誘発方法に取って代わるものとなっている。(齧歯類の内臓痛を評価する様々な方法の利点と欠点をまとめたものがTable 1である)。CRD は、心拍数、呼吸、血圧の上昇など、有害な強度に対する測定可能な反応を評価することができ ます(Christianson and Gebhart, 2007)。さらに、CRD は自然な刺激を模倣し、内臓に限定されるため、GI の痛みを評価する方法として好ましいと考えられている (Christianson and Gebhart, 2007)。このため、内臓過敏症を伴う疾患をモデル化する際に、定量的かつ再現性のある指標として非常に有用な手法となっている。臨床試験で CRD に曝露されたヒトは、ある閾値を超える膨張が生じると痛みを感じることを報告し、CRD に曝露されたネズミは膨張の強さに応じて段階的に圧痛反応や頻脈などの心血管系反応を示す。これらの反応はいずれも交感神経の亢進と副交感神経の流出減少によるものと考えられている。さらに、電気生理学的研究により、ラットのバルーン拡張後の脊髄ニューロンにおける段階的な反応が示されている(Ness and Gebhart, 1987)。近年では、CRDと脳画像との組み合わせにより、疼痛刺激に対する中枢反応を評価することに成功している(Lazovicet al., 2005, Wanget al., 2008, Johnsonet al., 2010, Wouterset al., 2012)。CRDは、薬効を評価するため、また、ストレス要因や腸内細菌操作の影響を含む遠位結腸の感受性を高めるように設計された様々な操作後の動物系統および性別の違いを調べるために広く用いられている（O'Mahony et al.、2012）。簡単に説明すると、鎮静下でバルーンを肛門からネズミの遠位結腸に挿入し、カスタマイズしたバロスタットを用いて段階的に圧力を加える。このようにして、一貫した再現性のある空気の膨張と圧力を遠位結腸領域に適用し、動物の反応を評価することができる（表1参照）。これは、心拍数や内臓運動（腹筋の筋電記録）反応による定量的な方法と、訓練された盲検スコアラーによるネズミの疼痛行動の視覚的な評価による定性的な方法がある。視覚的評価では、腹部全体の引き込み行動や伸展行動を含む腹部引き込み反射を観察する(O'Mahony et al., 2012)。後述する動物モデルの内臓感受性について収集されたデータの多くは、CRDの使用により収集されたものであり、表2にまとめている。

表1
動物モデルにおける内臓痛の測定法の利点と欠点。

測定に用いる内臓痛の誘発方法 説明 メリット デメリット
Colorectal Distension (CRD) 鎮静下でバルーンを肛門からネズミの結腸遠位部に挿入し、バロスタットを用いて段階的に加圧する。大腸遠位部に繰り返し空気注入と加圧を行うことができます。

人間の内臓の痛みとよく似ている (Christianson and Gebhart 2007)

ハイスループット研究に使用

比較的シンプル

広く受け入れられている
酢酸、カプサイシン、マスタードオイル、ザイモサンなど のアルジェス系化合物を大腸内に注入した場合の反応。

投与が簡単

ハイスループット研究に使用

再現性が低い

ヒトの病態との関連に疑問がある

長く続く痛み、逃れられない痛み
内臓痛の測定法
筋電図 CRDや大腸へのアルゲスの注入に伴う腹部収縮の大きさを定量化する。

内臓運動反応を定量化する

非侵襲的
マノメトリー CRDや鎮痛剤の評価に伴い、内臓の圧力や筋収縮のパターンを測定する。CRD では、下降バルーン内の圧力変化をモニターします (Arvidsson et al., 2006)。

マウスを用いた信頼性の高い非侵襲的、非外科的な方法 (Arvidsson et al., 2006).
CRDに対する脳内イメージング（microPET、fMRI CRDに対する脳内疼痛処理の検討

非侵襲的
(Lazovicet al., 2005, Johnsonet al., 2010, Wouterset al., 2012)

生きた動物で脳を調べることができる

高価

高価 - 専門的な装置や知識が必要
Abdominal Withdrawal Reflex and other visually assessed rodent pain behaviours 腹部引込反射とその他の視覚的に評価されるげっ歯類の疼痛行動 AWR は CRD に反応する不随意運動反射です。動物は無動状態から腹部の軽度な収縮、体の反りや骨盤の浮き上が りを含む重度の収縮まで段階的に評価されます (Al-Chaer et al., 2000)。

粘性運動反射のいくつかの測定法のように手術を必要としない (O'Mahony et al., 2012) - 粘性運動反射のいくつかの測定法のように手術を必要としない (O'Mahony et al., 2012)

労力を要する

時間がかかる

客観性と再現性に欠ける (Regmi and Shah 2020)
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*Regmi and Shah 2020 (doi: https://doi.org//10.1002/ame2.12130)でもよくレビューされています。

表2
内臓過敏症の動物モデルと微生物叢への影響のレビュー。

内臓知覚過敏の動物モデル 内臓痛の評価 抗生物質 プロバイオティクス 微生物の変化 内臓性疼痛への影響
炎症後モデル
Dextran sodium sulfate (DSS) による大腸炎誘発 (Esquerre et al., 2020) CRD マウスに飲料水中の 2.5% DSS を 5 日間投与、またはコントロールは 5 週間回復させた。コントロール、DSSマウスともに回復の最後の2週間は抗生物質（アンピシリン1g/L、ネオマイシン1g/L、バンコマイシン0.5g/L、メトロニダゾール1g/L）で処理 N/A DSS回復便を抗生物質処理マウスにFMTするとVHが誘発された。対照便のFMTにより、抗生物質によるVHが回復した。DSS投与後のマウスではSCFA産生菌が増加した。 DSSマウスはVHを発症した。黄疸回復期に抗生物質を投与すると、炎症とは無関係にVHが誘発された。
5% v/v colorectal TNBS vs. maternal stress (Zhou, 2016) CRDに反応する腹部撤退反射と筋電図 N/A N/A 両モデルで糞便微生物相の異常が発生した。MS群でFusobacteriumが増加、TNBSラットでClostridium XIが増加 両モデルともVHを発症した
TNBS (Song et al., 2020) 腹部撤退反射 N/A N/A Empedobacter, Psychrobacter, Enterococcus, Butyricimonas, Vampirovibrio, Kurthia, Intestinimonas, Neisseria, Falsiporphyromonas, Bilophila, Fusobacterium, Alistipes, Veillonella, Flavonifractor and Clostridium XlVaがコントロールと比べより豊富に存在している TNBSラットはよりVHを発症していた。CRDに対するVHは、鍼治療後に減少した。
Mustard oil (Wang et al., 2018) AWR and CRD N/A N/A 門レベルでBacteroidetesの相対存在度が高く、Firmicutesの相対存在度が低く、属レベルでPrevotella, Bacteroides, Barnesiella, Paraprevotella, Clostridium XI, Sphingomonasの相対存在度が高くなった モデルラットはAWR得点が高くなった。灸治療はAWRスコアを低下させ、微生物叢プロファイルの変化を逆転させた。
大腸内TNBS (Johnson et al., 2011) CRD N/A 経口 Bifidobacterium infantis 35,624 N/A プロバイオティクス投与によりTNBS産生VHは正常化した。
新生児ラットにザイモサンを3日間投与（Kannampalli et al, 2014） VMR→CRD N/A Lactobacillus rhamnosus GG N/A プロバイオティクス投与により慢性内臓痛が抑制された。
TNBS (Liebregts et al., 2005) CRDに対する内臓運動反射 N/A 飲料水中のEscherichia coli Nissle 1917 N/A プロバイオティクス処理により減弱された痛覚過敏の発生
DSS (Wang et al., 2020) 大腸炎を体重減少、結腸短縮、病理組織学的損傷で評価 N/A Lactobacillus reuteri I5007 を DSS 処理前と処理中に投与 大腸の微生物叢組成を変更 プロバイオティクスは DSS誘発大腸炎を 改善した
感染後モデル
Trichenella spiralis (Bai et al., 2018) 腹部撤退反射 N/A Bifidobacterium longum HB55020を7日間投与 糞便マイクロバイオータを7日間投与 B. longumマウスは糞便マイクロバイオータ投与マウスと同様に高い疼痛閾値を有していた
ストレス誘発モデル
2時間の部分拘束ストレス (Ait-Belgnaoui et al., 2006) CRD N/A 10^11 CFU/day L. farciminisを15日間経口投与 N/A ストレスによる過敏症を防ぎ、大腸の細胞間透過性を抑制した。
水回避（WA）ストレスを10日間連続で繰り返した （Fourie et al, 2017） 試験せず N/A N/A WAS処理ラットは、ストレスのない対照群よりもα多様性が高く、β多様性が増加し、Proteobacteriaが特異的に増加した。
慢性予測不能な軽度ストレス（CUMS）とTNBSのペア（Maら、2019） CRD N/A N/A 腸内細菌叢の著しい乱れ VHの上昇
早期生ストレス誘発モデル
新生児母子分離、生後2～14日に3時間／日（Eutameneら、2007） CRDに対する腹筋筋電図 N/A Bifidobacterium lactis NCC362、Lactobacillus johnsonii NCC533、またはLactobacillus paracasei NCC2461を2週間MSは腸管の細胞間透過性を高め、CRDに対する大腸VHを有意に高めた。Lactobacillus paracasei NCC2461のみがMS誘発のVHを改善した。
新生児母体分離、生後2-12日目に3時間/日_(O'Mahony et al., 2009) CRDに対する行動反応 N/A N/A MSは非ストレス対照と比較してマイクロバイオームに変化を誘発 母体分離によりCRDに対する大腸VHが発生した。
新生児母体分離を生後 2-14 日目に 3 日間実施 (Distrutti et al., 2013) CRD に対する行動反応 N/A VSL#3 を 12-57 日間実施 N/A VSL#3 は MS によって誘発された過敏症と異痛症を逆転させた。
新生児母子分離、生後2-12日に3時間/日 (O'Mahony et al., 2020) CRDに対する行動反応 N/A 乳脂肪球膜（MFGM）およびポリデキストロース/ガラクトオリゴ糖プレバイオティクスブレンドを生後21日から投与 MSは家族レベルでの微生物ディスバイオシスを誘発した。MFGM、プレバイオティクスブレンド、またはその組み合わせは、ファミリーおよび属レベルの存在量とベータダイバーシティレベルに影響を与えた MS誘発VHは、MFGMおよびその組み合わせによって改善された
抗生物質投与モデル
非吸収性抗生物質を10日間投与 （Verdu et al, 2006） CRD マウスにバシトラシン（4mg/ml）、ネオマイシン（4mg/ml）、プリマリシン（0.2g/ml）の混合物を5日間経口投与し、その後バシトラシンおよびネオマイシンは2mg/mlに、プリマリシンは0.1g/mlに減量した。 プリマリシンは1g/mlで5日間追加投与 10E10 L paracasei NCC2461/ml 100μLを10日間経口投与 抗生物質の併用はマイクロバイオームを破壊した 抗生物質の併用投与を受けたマウスはVHからCRDに進展した。プロバイオティクスと抗生物質カクテルの併用により、VHは正常化したが、腸内細菌叢は回復しなかった。
単一抗生物質バンコマイシンまたは抗生物質カクテル生後（O'Mahonyら、2014） CRD 幼児ラットに単一抗生物質バンコマイシンまたはバシトラシン、ネオマイシン、プリマリシンのカクテルを生後4～13日目に投与 N/A 微生物はバンコマイシンにより著しく変化したが8週齢までに回復した 長期間抗生物質に曝露しないまま成育し内臓痛感受性が亢進
抗生物質カクテルを飲料水経由で投与 (Hoban et al., 2016) CRD Rats treated by antibiotic cocktail in drinking water N/A Antibiotic-induced gut dysbiosis resulted in deficits in spatial memory and increased depressive-like behaviour抗生物質投与後、痛み行動を引き起こすために高いバルーン圧を必要とする内臓感受性が低下した。
広域抗生物質を2週間投与（Aguilera et al, 2015）藻類物質への反応 Bacitracin AとNeomycinの混合物（0.4 mg/マウス/日）でマウスを処理（酵母の過成長を防ぐためにAmphotericin Bを含む；0. 1 mg/マウス/日）を14日間経口投与 大腸菌の異常発生-Bacteroides spp, Clostridium coccoides, Lactobacillus sppの増加、Bifidobacterium sppの減少 抗生物質投与マウスでは内臓痛に関する反応が減衰した。
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これらのモデルの長所と短所に関する優れたレビューとして、Anthonyら2020を参照。

Neurogastroenterol Motil. 2020 April; 32(4): e13776. doi: https://doi.org//10.1111/nmo.13776.

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3. 腸内細菌の攪乱-無菌マウスと抗生物質投与マウス。
無菌（GF）（Luczynski, 2017）および抗生物質（AB）処理ネズミ（Verduet al., 2006, Hobanet al., 2016）の使用による腸内細菌叢の破壊は、痛み知覚の変化の有用な動物モデルを提供している。微生物による破壊は、生後間もない時期から（GF動物の場合）、または発生から成体までの様々な時期で（AB治療レジームの場合）、内臓痛感受性に変化をもたらす。GF齧歯動物は、微生物への曝露や入力を完全に排除した状態で飼育・管理される動物である。その結果、これらの動物は、免疫、脳、腸および代謝系に変化を示している（Sutoet al., 2004, Backhedet al., 2005, Hooper and Macpherson, 2010, Tremaroli and Backhed, 2012, Heijtzet al., 2011, Neufeldet al., 2011, Luczynskiet al., 2016）。GFマウスは、リンパ系構築の欠如、IgA抗体の有意な低下、およびT細胞の欠損を例として、免疫機能における深遠な障害を示している。微生物叢と免疫系の相互作用に関する優れた総説は、Zhenget al., 2020, Round and Mazmanian, 2009を参照してください。興味深いことに、これらのマウスは内臓痛の感度の高さも示している（Luczynski, 2017）。最近の研究では、CRD後のGFマウスの痛み反応を従来のコロニー化したコントロールマウスと比較したところ、GF動物は痛み刺激に対する内臓運動反応が有意に増加し、痛み閾値も有意に低いことが示されました。さらに、GFマウスは脊髄組織において、疼痛反応に関連する複数のToll様受容体（TLR）およびサイトカインのmRNA遺伝子発現が有意に増加していた（Luczynski, 2017）。脳組織を調べたところ、GFマウスは、痛みの情動成分と痛みの抑制にそれぞれ関与する脳領域である前帯状皮質の体積減少および帯状回廊灰白の増加を示しました。重要なことは、成体GFマウスに対照動物由来の細菌をコロニー形成すると、CRDに対する内臓痛の過敏性が正常化し、同時に脊髄におけるいくつかのTLRおよびサイトカインの遺伝子発現が正常化したことである。したがって、痛みの正常知覚における腸内細菌叢の重要性が実証されたのである。

GFマウスモデルは、内臓痛における腸内細菌叢の役割を確認できるという明らかな利点のほかに、このモデルにはある種の欠点もあることに注意することが重要である。GFモデルは、臨床的妥当性に欠けること、免疫および代謝機能を含むがこれに限定されない明確な生理的欠損があることから、批判されてきた。GFモデルの長所と短所に関するより深い議論については、Luczynskiら、2016による包括的なレビューに読者を誘導します。疾患の病因および病態生理における微生物叢-腸-脳軸の作用機序を解明する上でのGFモデルの限界の結果として、腸内細菌破壊のより臨床的に適切な実験操作への移行があり、多くは代わりにAB処理動物に焦点を合わせている。

初期のAB療法の研究では、非吸収性抗生物質を併用した成体マウスにCRDに対する内臓過敏症、大腸のミエロペルオキシダーゼ活性とサブスタンスP免疫反応性の上昇、それに伴う腸内細菌叢の破壊が見られた（Verduら、2006年）。プロバイオティクスであるラクトバチルス・パラカセイを抗生物質カクテルと組み合わせて与えると、内臓過敏症とサブスタンスP反応性は共に正常化したが、腸内細菌叢は回復しなかった（Verduら、2006年）。これらの知見を裏付けるように、乳児ラットを用いた別の研究でも、生後4〜13日目に単一の抗生物質であるバンコマイシンまたは抗生物質カクテルを与えると、成体雄ラットのCRDで測定した内臓痛感受性が長期的に高まり（O'Mahony et al, 2014）、脊髄の腰仙部における痛み関連受容体のmRNA発現に変化が伴うことが明らかにされている。この研究は、抗生物質が幼少期に有限の期間投与されたのに対し、内臓過敏症の指標は、抗生物質に長期間曝露されなかった後の成年期以降に観察されたものとして注目される。

一方、いくつかの抗生物質の研究では、治療後に内臓過敏症が減少することが示されている。Hobanらによるそのような研究の1つは、成体雄ラットに飲料水を介して抗生物質のカクテルを与えると、内臓感受性の低下だけでなく、多くの認知障害が生じ、疼痛行動を示すために高いバルーン圧が必要となることを示した（Hobanら, 2016）。同様に、別の研究では、成体マウスを広域スペクトル抗生物質で2週間処理すると、バクテロイデス属、クロストリジウム・コッコイデス属、およびラクトバチルス属の増加とビフィドバクテリウム属の減少を特徴とする細菌崩壊が生じることが示されている（Aguileraら、2015年）。腹腔内酢酸および大腸内カプサイシンに対する内臓痛関連反応は、腹部を舐めたり伸ばしたりといった内臓痛関連行動によって測定すると、抗生物質投与マウスでは減衰した（Aguilera et al.、2015年）。この研究は、抗生物質治療が内臓知覚過敏を増加させるかもしれないという報告と対照的であるが、この特定の研究では、内臓痛が化学的刺激対機械的大腸膨張の適用によって誘発されたことに留意すべきである。

多くの研究が、内臓痛感受性の変化に腸内細菌の変化が関与している可能性を示すために、プレバイオティクスおよびプロバイオティクスを用いた摂食を行っていることに注目することが重要である（Laraucheet al., 2012, Kannampalliet al., 2014, Wanget al., 2017, O'Mahonyet al., 2020）。この種の摂食研究は、それ自体は内臓痛の動物モデルではないが、上述したAB研究、あるいは後述するストレス・炎症研究など、内臓痛を増強する様々な動物モデルを背景にして利用されることが多い。プロバイオティクスの摂食と内臓痛覚への影響に関する優れた要約については、Lomaxらによる最近のレビュー（2019年）を参照されたい。

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4. 糞便の微生物移動と内臓の痛み
ヒトからラットへの糞便微生物移入（FMT）を含む興味深い研究は、内臓感受性が常在腸内細菌叢によって部分的にプログラムされ得るという証拠をさらに増やした。この特徴的な研究は、CRDに対する過敏症の有無にかかわらず、IBS患者からの糞便微生物叢をGFラットに接種すると、過敏症群からの微生物叢でコロニー化した動物において膨張に対する感受性が増加することが判明した（Crouzet et al.、2013）。さらに、研究者らは、レシピエントラットに確立された最終的な微生物組成が、ドナーであるヒトの糞便微生物叢に密接に類似しており、7週間の試験期間中、その状態が維持されることを見出した。レシピエントラットでは消化管粘膜に特異的な変化は観察されなかったことから、著者らは、細菌の代謝産物を介して過敏症が付与されたと推測している。

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5. 早期生命ストレスと内臓痛知覚の生涯変化
先に述べた研究では、腸内細菌を直接操作して内臓痛感受性モデルを提供しているが、いくつかの実験条件では、腸内細菌に間接的な変化が生じ、それに伴って内臓痛反応に変化が生じる。そのような例の1つが、母子分離によって誘発されるようなネズミの初期生ストレスであり、これは子孫に長期的な行動的・生理的変化をもたらすことが知られている（O'Mahony et al.、2011）。母体分離は確立された初期生ストレスのモデルであり、ネズミの母親を連続的に一定期間、子孫から引き離すことが含まれる。通常、ダムをホームケージから取り出し、仔ネズミも取り出して実験室内の暖房用毛布の上で清潔な新しい収容容器に入れる。ダムは単独で収容室に戻され、通常数時間の分離が行われる。これを通常10日間繰り返す。ただし、分離のタイミングは実験によって異なることがある。現在、多くの研究により、げっ歯類の母子分離により、成体が長期的な内臓過敏症を示すこと（Coutinhoet al., 2002, Schwetzet al., 2005, Renet al., 2007、それに伴う腸内微生物の変化（Eutameneet al., 2007, O'Mahonyet al., 2009, O'Mahonyet al., 2020, Distruttiet al., 2013, De Palmaet al., 2015）などが示されている。これまでの研究では、母体分離によって新生児ストレスにさらされた動物が、結腸と脊髄の両方で、痛みに関連する可能性のある遺伝子発現の変化を示すことが示されています（Distruttiet al., 2013, McVey Neufeld et al., 2020）。機能解析と対になったマイクロアレイ検査では、母体分離にさらされた子犬でmRNA遺伝子発現のアップまたはダウンを示した大腸遺伝子は3％未満で、その多くは代謝または痛み／炎症のカテゴリーに分類されることが明らかになりました。さらに、プロバイオティクスVSL#3を与えると、これらの遺伝子の多くが痛み/炎症のカテゴリーで発現を逆調節できた(Distrutti et al., 2013)。微生物の変化と内臓過敏症に加えて、新生児母体分離を受けたラットは、不安行動の増加、ストレス過敏症、脳神経化学の変化、胃腸機能障害など、さまざまな長期認知・行動障害を示す（O'Mahonyら、2011年）。これらの障害を合わせると、マイクロバイオータ-腸-脳軸の乱れが関与する多くの併存する消化器疾患および精神疾患の理想的なモデルとなる。

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6. 成人期のストレスと内臓痛の変化
人生の後半に生じるストレスもまた、内臓痛の知覚に影響を与えることが示されており、高い不安様行動をとるように飼育された特定の遺伝子ネズミモデルと併用することで、マイクロバイオームの変化を伴う痛み障害のモデル化に有用である。研究では、急性・慢性拘束ストレス、心理的水回避ストレス（WAS）、慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）などの物理的ストレスが用いられ、いずれもネズミの疼痛感受性を高めるとともに、腸内細菌叢に変化を与えることが示されている。WASは、おそらく内臓感受性のモデルにおいて最も広く用いられている成体げっ歯類のストレス因子であり（Bradesiet al., 2005, Honget al., 2009, Laraucheet al., 2008）、Wistar雄ラットを1時間WASに曝露すると、ストレス曝露直後ではなく24時間後に内臓感受性が増大することが示されているが、これに伴ってコルチコトロピン放出因子1型受容体のシグナルの活性化も増加している（Schwetz et al., 2004）。WASはまた、より慢性的なスケールで、動物を10日間連続してストレス要因に曝すことによっても採用されており、ここでもストレス曝露後の内臓痛反応の亢進が示されている (Larauche et al., 2008)。WASに暴露されたラットの腸内微生物の変化を調べた最近の研究では、ストレスを受けたラットは、ストレスを受けていない対照ラットと比較して、α多様性が高く、β多様性が増加することが示された。さらに、WASラットは、プロテオバクテリアの特異的な増加と、エネルギー代謝および脂質代謝を担う細菌の減少を示した（Fourie et al.、2017）。急性拘束ストレス、大腸膨張、プロバイオティクス給餌を組み合わせた研究では、研究者は、Wistar雌ラットに2時間の部分拘束ストレスを与え、その後CRDを行う前に、有益な細菌Lactobacillus farciminisを15日間給餌しました。拘束ストレスはCRDに対するVMR反応を有意に増加させるが、ストレスの15日前にプロバイオティクスを与えると、ストレス誘発性の過敏性が減衰することが分かった（Ait-Belgnaoui et al.） CUMSは、同様に、感受性の高い遺伝子系統のラットに内臓知覚過敏を誘発するために使用されており、最近では、腸の炎症刺激との組み合わせに成功している。処理したラットは、うつ病様行動の増加、内臓感受性の亢進、脳内コルチコトロピンホルモン受容体発現の増加、血漿ストレスホルモンの有意な増加、腸内細菌叢の変化を示した（Maら、2019年）。

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7. 炎症後内臓痛の動物モデル
マイクロバイオームは、炎症後内臓知覚過敏の発症に重要な要素である。いくつかの動物モデルは、以前の炎症、マイクロバイオームの擾乱、および内臓痛反応の変化の間の関係を実証するのに有用であった。化学的に誘導された炎症後動物モデルとして文献上最も広く用いられているのは、IBDおよび感染後IBSの確立されたモデルである。これらのモデルは、トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）、オキサゾロン、又は他の刺激物を使用して、IBDで観察される病理学的形態、病理組織学、及び内臓痛を模倣する大腸炎を誘発する（Randhawaら、2014年）。大腸炎は、大腸内TNBSまたはDSSの後に数週間持続し、免疫学的機能不全および慢性的な微生物の擾乱を引き起こし、内臓過敏症の一因となる。

炎症後の内臓痛動物モデルにおけるマイクロバイオームの役割は、FMTによる内臓知覚過敏の改善または悪化とマイクロバイオームシークエンスによって検討されてきた。DSS処理マウスのFMTは、すでに感作された抗生物質処理マウスの内臓知覚過敏を増加させ、対照便はこれを逆転させたことから、マイクロバイオームが炎症後の内臓痛に実質的に関与していることがわかった（Esquerreら、2020年）。これは、DSSモデルにおいて短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌からの糞便酢酸／酪酸が増加し、それが侵害受容ニューロンの感受性を高めたことに起因する（Esquerre et al.、2020年）。SCFAが内臓痛に果たす役割に関するデータは矛盾しており、SCFAの存在下で痛みが悪化すると主張する研究（Xuら、2013）と、減少すると主張する研究（Russoら、2016）があることに留意されたい。

いくつかの研究は、内臓の痛み感受性の炎症後モデルにおける微生物多様性の摂動を特徴づけている。Zhou（2016）は、母性ストレスとTNBS（5％ v/v colorectal）後炎症ラットモデルを比較し、両モデルが同レベルの内臓知覚過敏を発症する一方で、糞便微生物多様性（Shannon指数および逆シンプソン指数によって測定）は、母性ストレスモデルのみにおいて減少し時間変動があったことを示しました。しかし、ヒトIBS患者のシークエンスデータと比較すると、ヒトIBS群とTNBSラットの両方でクロストリジウムXIが高いレベルでコロニー化していた（Zhou, 2016）。TNBS誘発内臓過敏症の別のモデルでは、モデルラットはIL-18レベルの上昇とマイクロバイオームの多様性の変化を示し、Empedobacter、Psychrobacter、Enterococcus.の存在量がより多くなった。Butyricimonas, Vampirovibrio, Kurthia, Intestinimonas, Neisseria, Falsiporphyromonas, Bilophila, Fusobacterium, Alistipes, Veillonella, Flavonifractor, および Clostridium XlVaが対照群と比較してより多く存在した(Song et al. , 2020). マスタードオイルによって誘発された内臓過敏症の別の炎症後モデルでは、門レベルでBacteroidetesの相対存在度が高く、Firmicutesの相対存在度が低く、属レベルでPrevotella、Bacteroides、Barnesiella、Paraprevotella、Clostridium XIおよびSphingomonasの相対存在度が高くなった（Wang et al.、2018）。

Clostridium XIのより大きな存在量は、内臓過敏症の炎症後モデルの間で共有されるバイオマーカーであると思われる。興味深いことに、IBS患者からの腸内細菌組成の分析では、クラスレベルでBacilliおよびClostridiaを含むFirmicutes分類群の相対存在度が増加した（Labus et al.、2017）。Clostridia Cluster IVおよびXIVaなどの特定の芽胞形成細菌は、大腸の腸クロム親和細胞によるセロトニンの合成を誘導することが分かっている（Yano et al.、2015）。三分割ネットワーク解析を用いた皮質下脳領域の接続性を含む間接的な関連が、健常対照者由来のクロストリジウムXIVaと、IBS群では認められなかった直腸不快閾値および強度、直腸痛閾値、栄養およびラクツロース負荷試験中の痛みなどのいくつかの内臓感度測定との間に見出された（Labs et al.，2019）。この知見は、クロストリジウムXIVaがIBSの内臓感受性と痛みに寄与するそれぞれの皮質下領域に影響を与える可能性を示唆した（Labus et al.） しかし、クロストリジウムはプロバイオティクスの可能性を持つ常在菌の著名な種であり、大量のSCFAを産生し、腸のホメオスタシスに影響を及ぼすことに留意すべきである（Guo et al.）

先に触れたように、特定のプロバイオティクス細菌の投与、すなわちファーマバイオティクスによる微生物叢のターゲティングは、炎症後の内臓痛反応を改善することが可能である。例えば、ビフィドバクテリウム・インファンティス35624の経口投与は、大腸内TNBSによって生じる大腸膨満に対する感受性を正常化した（Johnsonら、2011年）。さらに、Lactobacillus rhamnosus GGによる処置は、3日間大腸内ザイモサンを受けた新生児ラットの慢性内臓痛を減衰させた（Kannampalliら、2014）。別の研究では、以前にTNBSを注入されたラットは、飲料水中の大腸菌Nissle 1917によって減少した痛覚過敏を発症した（Liebregtsら、2005年）。有益な常在菌もまた、炎症の結果を改善するためにマイクロバイオームを変化させることができる。DSS治療の前および治療中に投与したラクトバチルス・ロイテリI5007は、大腸の微生物叢の構成を変化させ、大腸炎を改善した（Wangら、2020年）。全体として、マイクロバイオームは、腸の機能や感覚を良くも悪くも調節する可能性を持つ、常に変化する生態系であることを認識することが重要である。

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8. 感染後内臓痛の動物モデル
急性胃腸炎後に内臓過敏症が誘発され、感染後IBSに至ることもあります。感染後動物モデルは、Campylobacter や Salmonella などの病原性細菌、あるいは Trichinella spiralis などの寄生虫の感染によって作製される（系統的には (Qin et al., 2011) にレビューされている）。また、これらのモデルは、炎症が治まった後も持続する一過性の炎症や内臓過敏症を発症するため（Berciket al., 2004, Longet al., 2010）、文献上では炎症後モデルと呼ばれることがある（Keating et al.） ある研究では、IL-1ß放出を制御する重要な炎症メディエーターであるP2X7-受容体が、T. spiralis感染野生型マウスでは求心性機械感受性の増加をもたらし、P2X7Rマウスでは起こさないことから、内臓知覚過敏を引き起こす可能性があることが判明した（Keating et al.、2011年）。Salmonella Enterica serovar Typhimuriumなどの病原性細菌による消化管感染は、マイクロバイオームを破壊することが報告されている（Barman et al.） ビフィドバクテリウム・ロンガムHB55020または健常対照者の糞便マイクロバイオータを投与すると、胃内T. spiralis幼虫の感染後に内臓過敏症を発症したマウスの疼痛閾値が上昇しました（Bai et al., 2018）。

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9. まとめ
内臓痛の増強症状を伴う臨床疾患はQOLに大きな影響を及ぼし、その多くは明らかな器質的原因がない点で、機能性障害と考えられている。このため、信頼性・再現性の高い内臓痛の動物モデルの作製が急務であり、かつ困難であった。しかし、腸内細菌叢の変化を伴う内臓知覚過敏のモデルには大きな期待が寄せられている。このような内臓痛の増加モデル動物には、GFやABを投与したマウスやFMTを行ったマウスのように、腸内細菌を直接破壊することができる。また、ネズミに急性または慢性のストレスを与えたときや、腸の炎症や感染を起こしたときに観察されるような、腸内常在菌の間接的な破壊を伴うモデルもある。腸内細菌は、内臓痛の増強に関する研究など、ここ数十年の間に腸脳生理学の多くの側面で研究の主要な焦点となっているが、多くの疑問はまだ解決されていない。現在、内臓痛の知覚の変化には腸内細菌叢の崩壊が伴うことが分かっているが、今後は、腸内細菌叢が宿主とコミュニケーションをとりながら痛みの処理に変化を及ぼすメカニズムに焦点を当てる必要がある。また、内臓の痛み知覚の変化を伴う疾患の病因および病態生理における腸内細菌叢の重要な役割は、現在、最も有望な動物モデルに反映されています。

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利害関係者の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益または個人的関係がないことを宣言する。

参考文献
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Neurobiology of Painからの記事はElsevierの提供でここに提供されます。