腸内細菌叢の急性障害に対する後根神経節ニューロンのプロテアーゼ誘発性興奮は、内臓知覚過敏と関連している

腸内細菌叢の急性障害に対する後根神経節ニューロンのプロテアーゼ誘発性興奮は、内臓知覚過敏と関連している
コリー・C・ベイカー、ジェシカ・セッセンヴァイン、アマル・A・オマー、クエンティン・ツァン、ヤン・ユー、ジュリア・セガール、ナダー・ガセムルー、プラメット・シェス、スティーブン・ヴァナー、デヴィッド・リード、アラン・ローマック ス
初出：2022年5月13日
https://doi.org/10.1096/fasebj.2022.36.S1.R4986
カナダ保健研究機関（CIHR）の支援を受けています。
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要旨
腹痛は、微生物異常に関連する疾患の主症状である。抗生物質による腸内細菌叢の破壊は内臓痛を増加させ、無菌マウスは従来飼育のマウスよりも痛みを感じやすくなる。しかし、微生物が痛みを調節するメカニズムはまだ解明されていない。我々は、腸内細菌叢の破壊が末梢性侵害受容ニューロンの興奮性を調節すると仮定した。対照マウスと、非吸収性抗生物質バンコマイシン（飲料水中50 µg/ml）を1週間投与したマウスから、後根神経節（DRG）ニューロンの興奮性のパッチクランプ電気生理学的記録を得た。粘性運動反応（VMR）を記録する10日前に、テレメトリック発信器をマウスの腹腔内に設置し、回復させた。VMRは、コントロールおよびバンコマイシン投与マウスともに、光麻酔下で直腸にバルーンカテーテルを挿入し、80mmHgまで膨張させた後、VMRを記録することにより測定した。細菌性腸内細菌症は、便の微生物組成のメタゲノム解析によって検証された。バンコマイシンを投与したマウスは、in vivoでの大腸の膨張に対してより敏感であり（VMRはコントロールと比較して80 mmHgで70％増加）、バンコマイシン投与マウスのDRGニューロンは、水処理したコントロールと比較してin vitroで過剰興奮した（レオベースはコントロールに対して30％減少した）。興味深いことに、DRGニューロンの興奮性亢進は腸管投射ニューロンに限定されず、腸内細菌症が疼痛経路に広く影響を及ぼすことが示唆された。ナイーブマウスのDRGニューロンをバンコマイシン処理マウスの血清にインキュベートすると、ニューロンの興奮性が上昇した（レオベースはコントロールに対して30％減少）。このことは、微生物による腸内細菌の異常が、侵害受容に影響を与える循環メディエーターを変化させていることを示唆している。Multiplex ELISA測定では、バンコマイシン投与マウスと対照マウスの間で血清サイトカインやケモカインに有意な変化は検出されなかった。システインプロテアーゼ阻害剤E64（30 nM）とプロテアーゼ活性化受容体2（PAR2）拮抗剤GB-83（10 µM）はそれぞれ、バンコマイシン処理マウスの血清に反応したDRGニューロンの興奮性の増加を阻害した。バンコマイシン処理マウスの糞便上清とインキュベートしたナイーブDRGニューロンも興奮性の上昇を示したが（レオベースはコントロールに対して40％減少）、大腸組織由来の上清は興奮性の上昇を引き起こすことができなかった。全体として、このデータは、腸内の微生物異常が痛み感受性を変化させることを示唆している。この効果は、炎症や宿主由来の因子ではなく、細菌由来のシステインプロテアーゼがDRGニューロン上のPAR2を活性化することによって引き起こされることがわかった。