急性虫垂炎と潰瘍性大腸炎：人口ベースの同胞比較研究

炎症性腸疾患
急性虫垂炎と潰瘍性大腸炎：人口ベースの同胞比較研究
http://orcid.org/0000-0002-4811-2330Miguel Garcia-Argibay1、日吉彩子1,2,3,4、http://orcid.org/0000-0001-6328-5494Scott Montgomery1,3,5
Miguel Garcia-Argibay博士に対応; miguel.garcia-argibay@oru.se
要旨
目的 測定されていない家族性の遺伝的・環境的要因を調整するために、同胞比較デザインを用いて急性虫垂炎と潰瘍性大腸炎（UC）の逆相関を評価する。

デザイン 1984年から2018年の間にスウェーデンに居住した310万人の個人を，複数のスウェーデン全国登録の連携によりコホートとした。Coxハザードモデルを当てはめ，いくつかの潜在的交絡因子を調整し，20歳までに急性虫垂炎を発症した個体と発症していない個体のUC発症リスクを算出した。さらに、測定されていない共通の家族性交絡因子を調整するために、兄弟姉妹で層別化した解析を行った。

結果 5770万人年の追跡期間中、虫垂炎のない人では20 848/3 125 232人がUCを発症した（1万人年当たり3.63人（3.59-3.68人））が、20歳以前に虫垂炎のある人では59/35 848人だけがUCを発症（1万人年当たり1.66（1.28-2.14人））した。20歳までに急性虫垂炎を発症した人は、20歳までに虫垂炎を発症しなかった人と比較して、UCを発症するリスクが減少することが分かった（HR＝0.37（95％CI 0.29～0.48） ）。共有の家族性交絡因子で調整すると、この関連はわずかに減弱した（HR=0.46（95％CI 0.32～0.66））．

結論 青年期後期までに急性虫垂炎に罹患した人は、そうでない人に比べてUC発症のリスクが減少していた。この関係において、遺伝的および共有の家族的環境因子は、潜在的にわずかな役割しか果たしていないようである。我々の結果は、急性虫垂炎またはその基礎となる原因とUCリスクとの独立した関連を示唆している。

データの利用可能性に関する声明
スウェーデンの情報公開・秘密保護法により、個人レベルのデータを一般に公開することは禁じられている。我々の研究の複製に興味のある研究者は、スウェーデン統計局（www.scb.se/en/services/guidance-for-researchers-and-universities/）で個人レベルのデータを申請することができる。

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
本論文は、Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) ライセンスに従って配布されるオープンアクセス論文であり、原著を適切に引用し、ライセンスへのリンクを示し、変更がなされたかどうかを示すことを条件に、他の人がいかなる目的でもこの著作物を複製、再配布、リミックス、変換、構築することを許可している。参照： https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

http://dx.doi.org/10.1136/bmjgast-2022-001041

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許諾を得る
このトピックについて既に知られていること
以前の研究では、虫垂炎と潰瘍性大腸炎（UC）の間に逆相関があることが示されていました。

最近の証拠では、この関係は遺伝的または環境的要因によって説明されるようであることが示唆されています。

本研究で追加されたこと
本研究では、完全な兄弟姉妹に共通する遺伝的・環境的要因は、急性虫垂炎とUCリスクとの関連性のごく一部を説明するに過ぎないことが示された。

初期の虫垂炎、あるいはその原因とUCとの直接的な関係は、報告されたUCのリスク低下を説明するものと思われる。

この研究が研究、実践、政策にどのような影響を与えうるか
本研究は、虫垂炎とUCの関連が、環境や遺伝的交絡によるものではないことを示す説得力のある証拠を提供するものである。

はじめに
潰瘍性大腸炎（UC）は、結腸および直腸の粘膜炎を特徴とする特発性、慢性、再発性の炎症性腸疾患（IBD）である。UC の有病率は世界的に増加しており1 、10 万人あたり 7.6-246.0 人と推定されています2 。UC の病因は明らかではありませんが、研究により、UC は遺伝要因と環境要因の双方が関与する多因子疾患であることが示されています3-5 。最近数十年間、UC と関連する遺伝要因、特にヒト白血球抗原の役割の発見により、UC の病因に関する理解が深まりました6。7 約6万人（IBD患者25305人）を対象とした最近のゲノムワイド関連研究により、IBDと関連する240のリスク遺伝子座が同定されましたが8、IBDリスクに対するこれらの遺伝子座の寄与率は約20％であり9、環境変数がUCの病因に大きな役割を果たす可能性があることが示されています。10 11 積層された証拠は、活発な喫煙者であることと、人生の早い時期に盲腸になった経験があることが、UCの発症リスクを低下させることを示しています12 -15 これらの関係は不完全ですが、UCの発症リスクは、環境的な要因によって決定されます。 -17 ある研究では、親族の虫垂炎もUCのリスク低下と関連していると報告しており18、この関連は家族性の遺伝的または環境要因による交絡である可能性が示唆されている。

我々の知る限り、兄弟姉妹比較法を用いて、家族間で共有される未測定の家族性遺伝的・環境的リスク因子を調整した研究はこれまで行われていない。本研究では、スウェーデンの一般人口登録を用い、測定されていない家族性因子を調整するために兄弟姉妹比較デザインを用いて、青年期後期までの急性虫垂炎とUCとの関係を評価することを試みた。

研究方法
研究デザインおよび対象者
この研究は、スウェーデンの全住民に出生時または移住時に発行される固有の個人識別番号、すなわち、全人口登録（TPR）、全国患者登録（NPR）、多世代登録、健康保険・労働市場調査用縦断統合データベース（スウェーデン語の頭文字、LISA）、人口・住宅調査（スウェーデン語の頭文字、FOB）を用いて、いくつかのスウェーデンの登録のリンクに基づいて行われた。NPRは、国際疾病分類（ICD-7 1964-8, ICD-8 1969-86; ICD-9 1987-96; ICD-10 1997以降）を用いて、1964年以降の入院患者および2001年以降の専門外来診療をそれぞれ含んでいる19 。NPRは1973年から入院患者をほぼ完全にカバーし、入院患者は1987年から全国を完全にカバーし、外来患者は2001年から完全カバーしていた。1964年から1997年の間にスウェーデンで生まれ、1984年から2018年の間にスウェーデンに住んでいたすべての個人をTPRから特定し、死亡、移住、追跡調査開始前にUCの診断を受けた人、実親が未確認の人を除外した。各個人は，Multigeneration Registerを使用して完全な兄弟姉妹とリンクさせた。診断はNPRから、社会的・人口統計的情報はFOB、TPR、LISAから入手した。

コホートは20歳からUC、クローン病（CD）（ICD-8：563、ICD-9：555A 555B 555C 555X、ICD-10：K50）、死亡、スウェーデンからの移住、研究期間の終了（2018年12月31日）のいずれか先に発生するまで追跡された。フォローアップ終了時、最年少は21歳（すなわち、少なくとも1年間のフォローアップが必要な個体）、最年長は54歳であった。

UCの定義
UCは、NPRのICDコードを用いて定義された。ICD-7: 572, ICD-8 563, 569, ICD-9 556, ICD-10 K51. 最初にUCと診断され、その後2回以上CDと診断された人は、CDと分類され、最初の診断で打ち切られました。同様に、最初にCDと診断され、その後少なくとも2つのUCと診断された者は、UCと分類され、最初の診断で打ち切られた。ICD-8コードについては3桁のコードしか入手できなかったので、UCとCDの区別は、ICD-9/10コードを用いた同一患者のその後の診断で行った。ICD-8コードのみを持つ個人は除外された。

急性虫垂炎の定義
急性虫垂炎の患者は、ICD-8 コード 540-543、ICD-9: 540, 541-543、ICD-10: K35-K38 を用いて特定し、虫垂切除術（スウェーデン手術・主要手技分類コード: 診断の特異性を高めるために、虫垂切除術（Sweden Classification of Operation and Major Procedures code: JEA00、JEA01、JEA10、JEW96、JEW97）を受けた。

共変量
潜在的交絡因子として、出生年、性別、地域（ノールランド、スヴェアランド、ヨータランド）、世帯混雑度指数（HCI）、社会経済指数（SEI）を使用した。HCIは居住者の総数を居住可能な部屋数で割ったものであり、SEIは世帯の父親（この情報がない場合は母親）の職業に基づいて定義されたものであった。HCIとSEIの情報は、1960年から1990年までの10年ごとにFOBから取得された。両変数の情報は、出生に最も近い年のものである（入手できない場合は、10歳までの国勢調査から得た）。

統計解析
個人の特性は、中央値、比率、IQRで要約された。UCの発生率（IR）（95％Cs）は、対数リンク関数を用いたポアソン一般化線形モデルに適合させて計算された。急性虫垂炎とUCの関係を調べるために、年齢を基礎としたCox比例ハザードモデル20が実行された。未調整の解析を行い、その後、モデル内の共変数として出生年、性別、地域、HCIおよびSEIを調整した解析を行った。測定不能な家族性交絡因子の共有を考慮するため、完全同胞のサブサンプル（同じ生物学的両親を持つ個人）で同胞層別Coxモデルを実行し、層別は家族識別番号で行った。この方法は、兄弟姉妹間で共有される測定・未測定の交絡因子を自動的に調整する。21 兄弟姉妹層別化モデルでは、出生年、性別、郡など兄弟姉妹間で異なる共変量のみを取り入れた。比例性の仮定は、Shoenfeld残差の検査によって検証された。この仮定が破られた場合、解析は比例性の仮定を満たさない変数で層別化された。推定値はHR)と95％CI)で示される。データ管理および統計解析は、R V.4.1.0.22 を用いて行った。

感度分析
これまでの研究で、喫煙者であることがUCに対する防御になることが示されているため、徴兵評価を受け、青年期後期に喫煙行動を含むアンケートに回答したコホートのサブセット（n=381 416）を用いて解析をやり直した。まず、喫煙が交絡因子であるかどうかを評価するために、喫煙行動に関する推定値をさらに調整した。次に、喫煙者と非喫煙者の層別解析を行い、急性虫垂炎とUCの関係が両者で異なるかどうかを検討した。最後に、NPRの完全適用が1987年以降であることを考慮し、1987年以降に生まれた人に限定してすべての解析を繰り返した。

結果
3,161,080人（2人以上の兄弟姉妹からなる1,026,355のクラスターに入れ子になっている2,433,490人）のコホートで、うち1,533,321人（48.5%）が女性、1,627,759人（51.5%）が男性であった。そのうち、20歳以降にUCと診断されたのは20 907人（0.7％）で、UC診断時の年齢の中央値（IQR）は29.9歳（25.1-36.2）であった。追跡期間の中央値は17.62年で、1984年から2018年の間に5770万人年を含む総追跡期間であった。20歳前の虫垂炎の診断は35 848人（1.13％）に認められ、男性と女性では有病率はほぼ同じであった（それぞれ1.25％と1.01％）。コホートの人口統計学的特性については表1を参照のこと。

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表1
1968-1998年出生コホート（N=3 161 080）の特徴

UCのIRは、急性虫垂炎のある人では1万人年あたり1.66（1.26-2.14）イベント、20歳以前に虫垂炎のない人では1万人年あたり3.63（3.59-3.68）イベントであった。急性虫垂炎を発症した人は、虫垂炎を発症していない人に比べて、UCを発症するリスクが56％減少した（HR＝0.44（95％CI 0.34～0.57） ）。出生年、性、地域、HCIおよびSEIで調整しても同様の推定値が得られた（HR=0.37（95％CI 0.29～0.48） ）。さらに、同胞比較分析により測定不能の共有家族性因子で調整した場合、リスクはヌルに向かってわずかに増加した（HR＝0.46（95％CI 0.32〜0.66）；表2参照）。

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表2
1968-1998年出生コホートにおける急性虫垂炎と潰瘍性大腸炎の関連（N=3,161,080)

徴兵検査を受けたコホートのサブセットで急性虫垂炎とUCの関係を調べたところ（コホートの特性はオンライン補足表S1を参照）、急性虫垂炎を発症し喫煙している人のUCリスクは小さいことが観察された（HR=0.19（95％CI 0.06））。 19（95％ CI 0.06〜0.58））、生年、性別、地域、HCIおよびSEIで調整後、急性虫垂炎を有するが喫煙しない者（HR＝0.51（95％ CI 0.31〜0.85）；表3）と比較して、急性虫垂炎を有するが喫煙する者ではUCのリスクが小さいことが確認された。しかし、虫垂炎の喫煙者と非喫煙者におけるこのUCリスクの差は、統計的に有意ではなかった（pinteraction=0.107）。急性虫垂炎とUCの間の統計的に有意な逆相関は、前述のすべての潜在的交絡因子と喫煙行動で調整すると観察された（HR=0.40（95％CI 0.24～0.65） ）。1987年以降に生まれた人に限定して解析しても（オンライン補足表S2参照）、結果はほとんど変わらなかった（オンライン補足表S3）。

補足資料
[bmjgast-2022-001041supp001.pdf]
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表3
徴兵コホートにおける急性虫垂炎と潰瘍性大腸炎の関連性（N=381 416)

考察
前向きに記録されたデータを用いたこの一般集団ベースの研究の結果は、20歳以前に急性虫垂炎を発症した人は、急性虫垂炎を発症していない人と比較して、後年UCを発症するリスクが低いことを示す。測定不能な家族性の遺伝的交絡および環境的交絡を制御するために兄弟内比較デザインを用いて、急性虫垂炎が後のUC発症に対する防御と関連しているようであることを見出した。従来の解析で見られたこの保護効果は、兄弟姉妹を比較して共通の家族特性を調整した後では、わずかに減衰しただけであった。

虫垂炎とUCの逆相関は以前から報告されているが、我々の知る限り、この関係を評価するために兄弟比較法を利用した先行研究はない。本研究は、早期の虫垂炎とその後のUCの発症との保護的な関連についての先行研究を確認し、この関係が遺伝的要因または環境要因によってもたらされているかという疑問に取り組むものである。先行研究18の結論とは対照的に、兄弟姉妹内の比較で観察された関連性の小さな減少は、家族内で共有されている遺伝的または環境的要因が虫垂炎とUCの逆相関を大きく説明しないことを示唆しており、全兄弟姉妹が共有する測定されない要因からの寄与はむしろ小さいことを示唆している。このことは、もしあるとすれば、急性虫垂炎とUCの両方に共通する遺伝的感受性が小さいことを意味し、虫垂炎の遺伝的素因を持つ人はUCの発症リスクを減少させる可能性がある。重要なことは、家族性交絡を調整した後の推定値の減衰の大きさが小さいことから、急性虫垂炎またはその原因とUCとの間に直接的な関連がある可能性があることを示唆していることである。

虫垂炎とUCのリスク低下に関連する生物学的メカニズムは、まだ解明されていない。推測では、虫垂炎における炎症リスクの上昇につながる粘膜免疫反応の素因となる早期暴露、または虫垂炎そのものが、UCリスクを低下させる免疫プロファイルをもたらすと考えられている。これは、腸内細菌叢に対する宿主の免疫反応の変化、および腸内細菌叢の組成と代謝活性の変化の可能性を含んでいるのかもしれない。これは推測に過ぎないが、微生物叢に対する粘膜免疫反応がUCの病因に関与していると考えられている23-26。

本研究の長所は、コホートの規模と40年以上にわたる縦断的デザインであり、入院および外来診療から前向きに記録された対象は、IBDについては93％の陽性予測値、UCについては79-90％の陽性予測値でした27。さらに、全兄弟関係を特定することにより、兄弟グループ内で共有される遺伝的および環境的要因を調整することが出来ました。いくつかの長所はあるものの、この研究の結果は、いくつかの潜在的な限界を考慮して解釈されるべきです。同胞比較は測定されていない家族性交絡を調整するが、同胞分析では共有された遺伝的要因の約50％しか調整できないので、残留する遺伝的交絡はまだ可能である。さらに、様々な家族性因子は兄弟比較では説明できず、交絡は各兄弟の固有の因子によって増幅される可能性がある28。さらに、徴兵評価データを用いてコホート内のUCに対する喫煙の推定保護効果を調べる場合、喫煙が18〜20歳で一度測定されていることから、誤分類が可能である。また、追跡調査中に喫煙を止めたり始めたりした人や、社会的に好ましくないという理由で喫煙行動を報告しなかった人がいた可能性がある。このことは、喫煙とUCの間に因果的な保護関係があると仮定した我々の推定値を過小評価する可能性があった。しかし、結果は、喫煙は虫垂炎とUCの関連に対する交絡因子ではないことを示した。喫煙習慣の情報を持つ個人のみを対象とした場合の検出力の制約から、喫煙が虫垂炎とUCの関係の効果修飾因子である可能性は否定できず、さらなる研究が必要である。

結論
本コホート研究は、喫煙だけでなく、家族性の遺伝的特性や環境特性による潜在的交絡に取り組むことが可能であった。その結果、青年期後期までの虫垂炎はUC発症に対する防御と関連し、共有の遺伝的環境因子の役割は非常に小さいようであり、共有の遺伝的感受性よりも虫垂炎またはその原因の直接的影響を示唆している。

データ入手に関する声明
スウェーデンの情報公開・秘密保持法により、個人レベルのデータを一般に公開することは禁じられている。我々の研究の複製に興味のある研究者は、スウェーデン統計局 www.scb.se/en/services/guidance-for-researchers-and-universities/ で個人レベルのデータの入手を申請することができる。

倫理に関する声明
出版に関する患者さんの同意
該当なし

倫理的承認
本研究は、スウェーデン・ストックホルムの地域倫理審査委員会から倫理的承認を得た（Dnr 2019-04755, 2020-02406, and 2022-00336-02）。本研究は、既存データの二次解析であるため、インフォームドコンセントの要件は免除された。本研究は、1964年のヘルシンキ宣言とその後の修正、またはそれに匹敵する倫理基準に準拠している。

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