パーキンソン病の診断に先行する消化器症候群：アルツハイマー病および脳血管疾患との比較のための全国データベースを用いたBraakの仮説の検証 FREE

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神経消化器病学
オリジナル研究
パーキンソン病の診断に先行する消化器症候群：アルツハイマー病および脳血管疾患との比較のための全国データベースを用いたBraakの仮説の検証 FREE

https://gut.bmj.com/content/early/2023/07/12/gutjnl-2023-329685

http://orcid.org/0000-0003-3889-6853Bo Konings1、Luisa Villatoro2、Jef Van den Eynde3、Guillermo Barahona2、Robert Burns4、Megan McKnight4、Ken Hui4、Gayane Yenokyan5、Jan Tack1、Pankaj Jay Pasricha2
Pankaj Jay Pasricha博士（医学部、メイヨークリニック・アリゾナ、アリゾナ州スコッツデール85259、米国アリゾナ州）宛; Pasricha.Jay@mayo.edu
要旨
目的 Braakの仮説によると、パーキンソン病（PD）は消化管（GI）に起因するとされており、アルツハイマー病（AD）や脳血管疾患（CVD）についても同様の関連が確立されている。我々は、陰性対照（NC）、ADおよびCVDと比較して、PDに先行するGI症候群および介入の発生率を明らかにすることを目的とした。

デザイン 米国を拠点とする全国的な医療記録ネットワークであるTriNetXを用いて、症例対照研究とコホート研究を組み合わせた。第一に、新規発症の特発性PD患者を、マッチさせたNCおよびADとCVDの同時診断患者と比較し、先行する消化器症候群、盲腸切除、迷走神経切除を調査した。次に、5年以内のPD、ADおよびCVDの発症について、これらの曝露を受けたコホートとマッチさせたNCとを比較した。

結果 症例対照分析で24 624人のPD患者を同定し、各被曝を有する18のコホートをNCとマッチさせた。胃不全麻痺、嚥下障害、下痢を伴わない過敏性腸症候群（IBS）、便秘は、症例対照解析（オッズ比（OR）対NC）、コホート解析（相対リスク（RR）対NC）ともにPD（対NC、AD、CVD）と特異的な関連を示した（オッズ比（OR）対NC 4.64、3.58、3.53、3.32、すべてp<0.0001）、コホート解析（相対リスク（RR）対NC 2.43、2.27、1.17、2.38、すべてp<0.05）。機能性ディスペプシア、下痢を伴うIBS、下痢および便失禁はPDに特異的ではなかったが、便秘を伴うIBSおよび腸管仮閉塞はそれぞれケースコントロール解析（OR 4.11）およびコホート解析（RR 1.84）においてPD特異性を示した。盲腸切除術はコホート解析においてPDのリスクを減少させた（RR 0.48）。炎症性腸疾患および迷走神経切断術はいずれもPDと関連していなかった。

結論 嚥下困難、胃不全麻痺、下痢を伴わないIBS、便秘はパーキンソン病を特異的に予測する可能性がある。

データ入手に関する声明
データは合理的な要求があれば入手可能である。TriNetXからエクスポートされたデータはExcelファイルに保存され、アーカイブされている。ジョンズ・ホプキンス大学所属の共著者は全員、Institute of Clinical and Translational Research (ICTR)よりTriNetX Researchネットワークへのアクセスが許可されている。研究者は、合理的な要求があれば、対応する著者（PJP）の同意を得て、元の集計データにアクセスすることができる。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2023-329685

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このトピックですでに知られていること
Braakの仮説では、パーキンソン病（PD）は一部の患者において腸に起因するとされているが、PDと診断される前の広範な消化器（GI）症状および診断について系統的に調査した研究はこれまでなかった。

本研究で追加されたこと
本研究は、嚥下障害、胃不全麻痺、便秘および下痢を伴わない過敏性腸症候群が、アルツハイマー病や脳血管疾患などの他の神経疾患と比較しても、特発性パーキンソン病の新規発症リスクを高めることを明らかにした最初の多施設共同研究である。

本研究が研究、診療または政策にどのように影響するか
GI症候群の早期発見は、疾患修飾療法によってα-シヌクレイン病態の進行を防ぐことが可能な段階において、パーキンソン病のリスクを有する患者の同定に貢献するかもしれない。

はじめに
パーキンソニズムは、徐脈、安静時振戦、硬直、姿勢不安定を特徴とする臨床症候群である1。その最も一般的な原因はパーキンソン病（PD）であり、その病理学的特徴は細胞質の好酸球性レビー小体（LB）沈着であると考えられている。主にミスフォールディングしたα-シヌクレインからなるこれらの沈着は、中枢神経系だけでなく、パーキンソン病患者の迷走神経や腸神経系（ENS）でも発見されている1。

これらの知見からBraakらは、α-シヌクレインの病態はENSなどの末梢部位から迷走神経経路や嗅覚経路を経由して中枢神経系へと進行するという神経解剖学的仮説を提唱し、消化管がα-シヌクレインのミスフォールディングを誘発しPDを発症させる環境因子の入り口として機能しているのではないかという概念を導入した2。3-5。相補的な研究として、様々な運動障害5-7や炎症性腸疾患（IBD）8がPDに先行し、したがってPD発症の危険因子となりうることが示されている。さらに、Grayら9が誤って折り畳まれたα-シヌクレインの潜在的な発生源として鉤状虫垂を初めて同定して以来、特発性PDのリスクに対する虫垂切除の影響について、相反する観察研究が発表されている。16 Braakが定式化したボトムアップの関連とは別に、神経症状がまだ気づかれていない初期に消化器症状が現れるというトップダウンの病因もまた、実験的証拠によって支持されている。

大腸菌由来のリポ多糖を含むマイクロバイオーム由来の神経毒は、腸管細胞接着の障害、アルツハイマー病（AD）脳におけるシナプスシグナルの障害、炎症性神経病理の増悪と強い病理学的関連性を示している18。19 さらに、脳血管疾患（CVD）において活性酸素種による炎症が重要な役割を果たしていることから20、炎症性腸疾患21および腸管外疾患22は、従来の危険因子から予測されるよりも高いCVDリスクと関連している。

このテーマに関するこれまでの研究は、サンプル数が少なく、コントロールが不十分であったため、限界があった。そこでわれわれは、全国規模の電子カルテ（EHR）ネットワークを用いて、PD発症前のさまざまな消化器症候群および盲腸切除術や迷走神経切断術などの介入の発生率を調査した。先行研究ではPDに関連する曝露に対する特異性が欠けていたため、我々は症例対照研究デザインを用いてPD患者を陰性対照（NC）だけでなくADやCVDと診断された患者とも比較した。さらに、これらの所見を検証し、臨床に関連する相対リスク（RR）推定値を確立するために、症例対照研究デザインにおける各曝露についてコホート研究デザインを確立した。

研究方法
研究デザインとデータ源
様々なGI症候群および介入とその後の新規PD発症との関連を検討するため、TriNetX Analytics Research Network（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）の電子カルテを解析した。データ収集の時点で、このネットワークは米国の主に57の学術医療センターから8,000万人以上の患者を集めていた。追加情報はオンライン補足方法に記載されている。

補足資料
[gutjnl-2023-329685supp001.pdf]
研究対象集団と変数
症例対照解析では、曝露の発生率を後方視的に（すなわち、マッチさせた対照と比較してPDの初回診断前に）検討した。患者は、2005年1月1日から2021年7月1日の間にPD（G20）の診断が記録されていれば、ICD-10（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th revision）を用いて照会した。PDの初回診断の少なくとも2年前に、抗パーキンソン病薬の処方が2回以上あり、外来受診が記録されている者のみを対象とした；PDの二次的原因は除外した。PDに特異的な曝露を決定するために、対照群を3群に分けた： NC、ADおよびCVDと診断された患者である。NCは、PDのICD-10診断が記録されていない患者で、2005年1月1日から2021年7月1日の間に記録された、50～90歳の間の少なくとも2回の外来受診が少なくとも2年の間隔をおいて記録されている。このうち2回目の受診を指標イベントとすることで、最低2年間の後方視的追跡が確保された。同様に、AD群とCVD群についても2年間の追跡を確保し、2005年1月1日以降にカルテに初めて記録されたそれぞれのICD-10診断をインデックスイベントとして選択した。これらのグループは、傾向スコアマッチングアルゴリズムを用いて、年齢、性別、人種、民族をPDグループにマッチさせた。

消化管全体をカバーするために、18の暴露が調査された： アカラシア、嚥下障害、胃食道逆流症（GORD）、胃不全麻痺（GP）、機能性ディスペプシア（FD）、麻痺性イレウス（PI）、下痢、便秘を伴う過敏性腸症候群（IBS）（IBS-C）、下痢を伴うIBS（IBS-D）、下痢を伴わないIBS、腸閉塞（K59. 8：その他の特定機能性消化管障害）、便失禁（FI）、クローン病（CD）、潰瘍性大腸炎（UC）、顕微鏡的大腸炎（MC）、盲腸、迷走神経切開。このネットワークではさらに感度分析を行い、インデックスイベントの診断時の性別と年齢に基づく層別化分析を行った。クエリー、組み入れ除外基準、層別解析、コーディングの詳細な内訳は、オンライン補足方法に記載されている。

症例対照解析の結果を検証するために、われわれは補完的コホート研究デザインを設定した。症例対照解析で調査した曝露の1つと診断された18のコホートを照会し、PD、AD、CVDの発症リスクについてそれぞれのNCコホート（すなわち、曝露なし）と比較した。年齢、性別、人種および民族、さらにPD、ADおよびCVD発症の潜在的危険因子および危険修飾因子である動脈性高血圧、糖尿病、心房細動および粗動、ニコチン依存症について傾向スコアマッチングを行った。

統計解析
症例対照分析では、PDの初回診断または対照となる健康事象の前に、それぞれのICD-10コードが記録されていれば、患者は曝露陽性とカウントされた。各被曝とPDの初回診断との間の診断間隔を概算するために、PD群とNC群について、指標となる事象の6年前までの各被曝の年間断面有病率を算出した。症例対照分析における潜在的なサーベイランスバイアスを検出し定量化するために、負の暴露（Charlson合併症）を不可知論的に収集した。これにより、関連がないことを示唆するORを決定することができた。さらに、PDの前駆期運動症状および非運動症状を同定した過去の症例対照研究24に基づき、陽性曝露を収集した。これにより、既存の関連を再現する我々のデータセットの能力を評価することができた。コーディングはオンライン補足方法に記載されている。

コホート解析では、対象曝露と診断された患者およびそのNCは、それぞれの新規発症ICD-10診断が5年間の追跡期間内に起こった場合、転帰（PD、ADまたはCVD）陽性とカウントした。指標となる事象の前に既に目的の転帰を有していた対象者は、傾向スコアマッチング後に除外した。

曝露と転帰は絶対数として収集され、ORとRRは95％CIとともに算出された。標準化平均差（SMD）はベースライン特性の比較に用いられた；SMDが0.2未満であればバランスがとれているとみなされた。結果の比較にはPearson χ2検定を計算し、統計的有意性を示すには両側P値<0.05を用いた。偽発見率（FDR）の補正は、RのStatsパッケージ（V.4.3.0）を用いて、Benjamini and Yekutieliによるステップアップ手順を用いて行った25。

結果
症例対照研究では、24 624人のPD患者がすべての基準を満たし、8 267 744人のNC患者、36 187人のAD患者、528 207人のCVD患者とマッチングされ、NCとの比較では24 624人、ADとの比較では19 046人、CVDとの比較では23 942人となった。ペアワイズマッチング後のベースラインの特徴を表1に示す。マッチング前後のSMDとp値はオンライン補足表1,2にある。

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表1
一対マッチング後の症例対照解析におけるPD患者と対照者のベースライン特性。

症例対照解析の結果を図1およびオンライン補足表3に示す。PD群ではすべての消化器症候群がNC群に比べて有意に増加していた（OR >1；p<0.05）。しかし、嚥下障害（OR 3.58）、GP（OR 4.64）、FD（OR 3.39）、腸閉塞（OR 3.01）、下痢（OR 2.85）、便秘（OR 3.32）、IBS-C（OR 4.11）、IBS-D（OR 4.31）、下痢を伴わないIBS（OR 3. 53）およびFI（OR 3.76）のORは、負の暴露の上限値（OR範囲1.20-2.79；オンライン補足表4-6およびオンライン補足図1-3）よりも数値的に大きかった。さらに、AD群およびCVD群と比較した場合、嚥下障害、GP、IBS-C、下痢を伴わないIBS、便秘のみがPDに特異的であった（OR＞1；p＜0.05）。FDR補正後も、GPと便秘はそれぞれCVD群とAD群と比較して有意差はなかった（p>0.05）。他の曝露はPDと有意に関連するだけでなく、AD群またはCVD群とも強い関連を示した。例えば、FIはADの発症前にも同様に増加し、下痢はADとCVDの両方の発症前にさらに増加した。

FD、IBS-D、腸閉塞については、PD、AD、CVDのリスクに有意差はなかった（p>0.05）。アカラシア（OR 1.92）、GORD（OR 2.18）、PI（OR 2.63）、CD（OR 1.99）、UC（OR 1.87）、MC（OR 2.19）および盲腸（OR 2.40）を含む残りの曝露は、NCと比較してPDとの正の関連を示したが、ORはサーベイランスバイアスによって予想される上限を下回った（OR範囲1.20-2.79）。GORDと盲腸切除術についてのみ、それぞれAD（OR 1.14、p<0.0001）とCVD（OR 0.57、p=0.03）と比較して有意差が観察された。後者はFDR補正後も有意差は認められなかった（p=0.21）。迷走神経切断術の既往はPDのリスクに影響を及ぼさなかった。

図1
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図1
症例対照解析。パーキンソン病（PD）患者とマッチさせた陰性対照（NC）、またはアルツハイマー病（AD）および脳血管疾患（CVD）患者における過去の暴露のオッズ比（OR）。ᵃ 症例対照解析では、曝露の発生率をレトロスペクティブに検討した（すなわち、マッチさせたNC、ADおよびCVD患者と比較したPDの初回診断前）。患者は2005年1月1日から2021年7月1日の間にPDまたは対照となる健康イベントと診断され、NCは同じ期間中に2回の外来受診を利用して調査された。患者および曝露は、TriNetX研究ネットワークの電子カルテデータを用いて、疾病および関連保健問題の国際統計分類第10版（ICD-10）コードおよび現行の手続き用語（CPT）コードにより同定した（オンライン補足方法）。曝露は、入手可能な医療記録においてPDの診断または対照となる健康事象の前に記録されている場合に対象とした。ORは以下のように計算した：PDコホートにおける文書化された曝露のオッズ/対照コホートにおける文書化された曝露のオッズ。絶対率はオンライン補足表3にある。P値は、ベースライン特性（すなわち、年齢、性別、人種、民族）についてマッチングを行った後、Pearson χ2検定を用いて算出した。 d偽発見率の補正は、RのStatsパッケージを用い、Benjamini and Yekutieliによるステップアップ手順を用いて行った。*腸閉塞という用語は、ICD-10コードK59.8 other specified functional intestinal disordersの近似同義語として使用された。IBS、過敏性腸症候群。

GPについては、女性は男性の約2倍PDを発症しやすく（ORは女性7.3、男性3.05、いずれもp<0.0001（オンライン補足表7-9およびオンライン補足図4））、GPのORは早期発症PDで特に高かった（オンライン補足表10-11）。抗ドパミン薬の使用歴の除外は、NCと比較してPDとの関連を有意に変化させなかった（オンライン補足表12およびオンライン補足図5）。すべてのPD特異的曝露のORは、PDの確立された運動前駆症状および非運動前駆症状のOR（すなわち、陽性曝露；OR PD vs NCs 2.04-7.41）の範囲内に十分に位置していた。各曝露の診断間隔の近似値はオンライン補足図6にある。

図2およびオンライン補足表13-14にコホート解析の結果を示す。嚥下障害（RR 2.27）、GORD（RR 1.13）、GP（RR 2.43）、FD（RR 1.15）、腸閉塞（RR 1.84）、下痢（RR 1.84）の診断後に、新規PD発症のRRが有意に増加した（RR >1；p<0.05）。 84）、下痢（RR 1.32）、便秘（RR 2.38）、下痢を伴わないIBS（RR 1.17）およびFI（RR 1.74）であった；FD（p=0.09）以外はFDR補正後も有意であった。しかし、嚥下障害、GP、腸閉塞、下痢を伴わないIBS、便秘についてのみ、このRRはADおよびCVD発症のRRよりも数値的に高く、統計的有意性（p<0.05）は便秘と嚥下障害についてのみ達成された（オンライン補足表15）。症例対照解析と同様に、FIはPDとADのリスクを等しく増加させ（PD：RR 1.74、AD：RR 1.76、いずれもp<0.0001）、GORDコホートではCVD発症のRRはPDのそれよりも高かった（CVD：RR 1.38、PD：RR 1.13、いずれもp<0.0001）。FDと下痢は3疾患すべてと関連し（p≦0.05）、PI、CD、MCはCVDのリスクのみを増加させた（それぞれRR 1.22、p＜0.0001；RR 1.20、p＜0.0001；RR 1.26、p＝0.02）。症例対照解析では特異的な関連は認められなかったが、盲腸切除術はPD発症リスクを有意に減少させた（RR 0.48、p=0.05）。他のすべての曝露（すなわち、アカラシア、UC、IBS-C、IBS-Dおよび迷走神経切断術）については、有意な関連は認められなかった。

図2
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図2
コホート解析。ある被曝の診断から5年以内にパーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）または脳血管疾患（CVD）を発症する相対リスク（RR）を、それぞれの被曝のない陰性対照（NC）と比較した。ᵃ 各分析において、ある曝露の診断により同定された患者コホートを、インデックスイベント（すなわち、ある曝露の診断、またはNCの受診）から5年以内のPD、AD、CVDの前向きリスクについて、それぞれのNCと比較した。傾向スコアマッチング後、指標となるイベントの前に調査した結果（すなわち、PD、ADまたはCVD）がすでに記録されていた患者は解析から除外した。曝露と転帰は、国際疾病関連分類第10版（ICD-10）および現行の手続き用語（CPT）コードを用いて同定した。電子カルテデータはTriNetX研究ネットワークから収集した。診断コーディングはオンライン補足方法に記載されている。ᵇRRは次のように計算された：曝露コホートにおける転帰のリスク/対照コホートにおける転帰のリスク。絶対率はオンライン補足表13にある。ベースライン特性および危険因子についてマッチングを行った後、Pearson χ2検定を用いてχ1P値を算出した。ベースライン特性には年齢、性別、人種、民族性が含まれ、危険因子には動脈性高血圧、糖尿病、心房細動および粗動、ニコチン依存が含まれた。d偽発見率の補正はRのStatsパッケージを用い、Benjamini and Yekutieliによるステップアップ法で行った。**他に特定されないIBSという用語は、ICD-10コードK58.9 IBS without diarrhoeaの近似同義語として一般的に用いられている。IBS、過敏性腸症候群。

考察
我々は、PDと診断される前の消化管全体の障害を包括的に調査するために、全国的なEHRネットワークを使用した。ADやCVDなどの他の神経疾患と比較しても、嚥下障害、胃不全麻痺、便秘、下痢を伴わないIBSは、特発性PDの新規発症リスクを特に高めることを、2つの相補的な研究デザインを用いて立証した。

監視バイアスは観察研究に固有の問題である。適切な対処がなされない場合、因果推論の妥当性を損ない、再現性のない結果を導く可能性がある26。観察研究における系統的誤差の存在を評価し、補正するための経験的アプローチをより広範に実施する必要がある27。したがって、われわれは、本研究におけるサーベイランスバイアスの真の程度と、PDの発症前因子を示唆する潜在的な寄与を理解するためのアプローチを設定した。そのため、Charlson comorbidity indexに含まれるすべての診断に関するデータを収集した。これらの病前症状は、不可知論的な負の暴露の包括的なセットとして考慮した。我々の症例対照研究において、PD症例ではこれらの曝露のほとんどにおいて、NC症例と比較して統計的に有意な増加が観察されたが、AD症例やCVD症例では観察されなかった（オンライン補足図1）。これらの増加がサーベイランスバイアスであるのか、あるいは真の関連性（現在の文献からすると可能性は低いが）であるのかを確認するために、他の神経疾患（ADとCVD）についてもNCと比較して同じ曝露量を調査した（オンライン補足図3）。同じ有意な相関がみられたことから、サーベイランスバイアスの可能性が高い。その後、サーベイランスバイアスのみの結果である場合に予想されるORの範囲を決定した。これらのORは、PDとNCの解析において1.20～2.79の範囲であった。PDとの既存の関連が負の曝露のORよりも大きなORで再現されるかどうかを判定するために、PDの前駆期運動症状および非運動症状（すなわち、正の曝露）も収集した。その結果、ORは2.04～7.41となった（オンライン補足図1）。

症例対照研究におけるサーベイランスバイアスの指標を確立した後、PDの推定されるGI前駆症状/合併症状についてORを求めた。負の曝露の上限値との関係で、GI曝露は2つのカテゴリーに分類された。1つ目は、ORがサーベイランスバイアスに予想されるORと重なるものであった（OR 1.20-2.79）。アカラシア、GORD、PI、IBD（すなわち、CD、UC、MC）、盲腸、迷走神経切開を含むこれらの暴露については、我々の研究の制約の範囲内では断言することはできないが、これらが真の関連であると確信することはできない。2つ目は、ORがサーベイランスバイアスのために予想されるORよりも明らかに高かったものである（OR >2.79）。嚥下障害、GP、FD、腸閉塞、下痢、便秘、IBS-C、IBS-D、下痢を伴わないIBS、FIを含むこれらの曝露については、新規発症PDとの有意な関連が確立されたと自信を持って言える。症例対照解析で同定された有意な曝露がPDに特異的であるかどうかを調べるために、PDとADおよびCVDとの比較を行った。嚥下障害、GP、便秘、下痢を伴わないIBS、IBS-Cのみが、両神経疾患と比較してPDに特異的であった（表2）。重要なことは、これらの因子が小規模ではあるが、これらの疾患と依然として関連している可能性を排除できないということである。同様に、他の曝露はPDに特異的ではなかったが（すなわち、FD、腸閉塞、下痢、IBS-DおよびFI）、これらの病態が依然としてPDの危険因子である可能性を厳密に排除することはできない。

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表2
症例対照研究およびコホート研究におけるパーキンソン病特異的曝露の要約

最後に、これらの所見を有意性と特異性の両面で検証し、各曝露の診断後にPDを発症するRRの推定値を確立するために、補完的コホート研究を設定した。ここでは、5つの曝露（すなわち、嚥下障害、GP、下痢を伴わないIBS、腸閉塞、便秘）がPDのリスクを有意に増加させ、ADやCVDのリスクよりもRRが数値的に大きくなった（表2）。これらのうち4つは、症例対照解析で同定されたPDに特異的な曝露の内部検証を提供するものである。したがって、これらの曝露は選択バイアスやサーベイランスバイアスの結果とは考えにくく、本研究で得られた最も重要な知見と考えられる。わずかな相違は、研究デザインの本質的な違いによって説明できる。

便秘とPDの一貫した相関（RR 2.38、95％CI 2.24～2.54）は、豊富な既存文献を裏付けるものである。さらに驚くべきは、嚥下障害（RR 2.27、95％CI 2.10～2.45）との強い関連性であり、これまでは主にPDと診断された後に報告されている。31 口咽頭機能は脳幹や皮質領域を通じて影響を受ける可能性があることを裏付ける証拠がある一方で、6 29 Muらによる死後の研究では、咽頭筋、感覚ニューロン、運動ニューロンもPDのLB病理学的影響を受けることが多いことが示されている32。33興味深いことに、RRが最も高かったのはGPであった（RR 2.43、95％ 1.92～3.09）。GPは、吐き気、嘔吐、早期満腹感、食後満腹感、腹鳴、腹部膨満感などの症状があり、機械的閉塞がないにもかかわらず、胃内容排出（GE）が遅延することを特徴とする疾患である34。Braakらが仮説を立てたように35、胃迷走神経接続が多数存在することから、GPはPDのバイオマーカーとして特に有望な候補である6。

さらに、症状と病態がかなり重複しているにもかかわらず36、FDにPDの特異性がないことから、ICDコードを額面通りに受け取ると仮定すると、症状がある場合のGEの確立された遅延は、症状のみよりもPDとより強く関連していることが示唆される。このことは、腸管生理の客観的な変化が、PDにおける腸管病変を評価するためのより信頼性の高い指標となる可能性を示している。PDにおける遅発性GEの有病率は70％～100％と報告されているが37 、PDに先行するGPの報告は依然として逸話的である37 。6 より確立されているのは、IBSとその後のPD発症との関連である。38-40 IBS-Cと下痢を伴わないIBSは、症例対照分析ではともに特異的に増加していたが、コホート分析では後者のみが再現された（RR 1.17、95％CI 1.05～1.3）。重要なことは、スウェーデンの研究で、IBSに対するICD-10コードの陽性適中率は一般に高い（80〜95％）が、特定のサブタイプを示す精度はかなり低い（55〜67％）ことが明らかになったことである41。それにもかかわらず、腸管透過性の亢進は、IBS患者の主要なサブセットにおける中核的な病態生理学的メカニズムを構成しており42、PDでも認められている38。臨床的にIBSが疑われる患者に対する定期的な大腸内視鏡検査は、PDのリスクがある患者におけるLB病態の有無を判定するために重要になると考えられるが、それは腸管LB病態がバイオマーカーとして確立された場合に限られる。

肛門症状は、PDにおいて最も頻度の高い消化器症状のひとつであるが、我々のデータは、FIの存在がPDと他の神経変性疾患の発症を区別しない可能性を示唆している43。ADの前駆症状ではないとしても、我々の知見は、ADにおける認知機能低下の進行がFIによってしばしばマスクされないという事実を支持している44。この疾患は蠕動障害を特徴とし、神経障害またはミオパチーが原因と推定され、PDを含む様々な神経疾患で報告されている45。

最後に、症例対照分析におけるいくつかの暴露は、サーベイランスバイアスから予想される範囲のORを示した。これらの曝露には、アカラシア、GORD、PI、IBD（すなわち、CD、UC、MC）、盲腸、迷走神経切開が含まれる。GORD以外のコホート解析では、これらの曝露についてPDとの有意な関連は示されなかった。IBDは様々な観察研究46 47や遺伝学的研究48でPDと関連しているが、我々の研究デザインはいずれもこの関連を支持していない。しかし、この経験的なサーベイランスバイアスのカットオフと比較的限定された追跡調査に基づいて、関連性の可能性を厳密に否定することはできない。さらに、抗腫瘍壊死因子（抗TNF）療法がPDのリスクを低下させるという仮説があるが、その影響を評価することができなかった49。この関連を調査し、抗TNF療法がPDを効果的に予防するかどうかを確立するためには、前向き研究が必要である。注目すべきは、心房細動患者における逆流性食道炎と脳卒中および一過性脳虚血発作のリスク上昇を関連付けた先行研究21と一致していることである。これらの所見から、消化管炎症と脳血管障害の関連をよりよく理解することが、リスク層別化の改善や新たな予防戦略の発見につながることが示唆される21。

Greyらがα-シヌクレインが虫垂粘膜に最も多く存在することを初めて発見してから9、虫垂切除がPDリスクに及ぼす影響について相反するエビデンスが出現した。3つの研究では関連性が認められなかったが、11 14 50 1つの抄録ではPDのリスク増加が報告され13、2つの大規模観察研究では予防効果が支持された10 12。前述の研究に比べて追跡調査やサンプルサイズが限られているにもかかわらず、われわれはコホート解析で52％の相対リスク減少を観察したが、一方、症例対照解析では盲腸切除の一貫した関連性を検出するには力不足であった可能性が高い。複数の研究から、虫垂は病的に折りたたまれたα-シヌクレインの有力な播種源であり10、炎症性メディエーターを放出する細菌が生息していることが示唆されている10。その後のα-シヌクレインの中枢神経系への移行は、PD発症に対する迷走神経切断の予防効果を示す研究によって立証されている15 16。これらの報告と比較すると、我々の研究は迷走神経切断の一貫した関連を検出するには力不足であった15 16。

最後に、症例対照研究において、PDの診断と各診断の近接性を評価しようと試みた（オンライン補足図5）。その結果、嚥下障害と便秘のORはPDの診断からの距離が長くなるにつれてかなり減少したが、GPと下痢を伴わないIBSのORは比較的一定であった。このことは、発症までの時間に差があることを示唆しているが、これらのPDに特異的な消化器症候群がPDの初期症状の一部であるのか、それとも本当にPDに先行するのかを明らかにするためには、今後の集団ベースの縦断的研究が重要である。重要なことは、2つの相補的な研究デザインの組み合わせにより、選択バイアスの可能性が減少したことである。症例対照解析は、PD、AD、CVDのいずれにも罹患していない患者を対象としており、コホート解析は、PD、AD、CVDのいずれにも罹患していない、新たにGIに罹患したと診断された患者を対象としている。この研究は、記録の完全性が不明であること、診断の妥当性が検証されていないことなど、EHRデータの本質的な限界に従うものである。多施設共同研究であること、人種的・民族的に多様な対象者が含まれていることから、これらの結果は米国内の大学医療センターの患者に対して一般化可能であることが確認された。

結論
本研究は、便秘だけでなく、嚥下障害、GP、下痢を伴わないIBSの臨床診断がPDの発症を特異的に予測する可能性があるという実質的な観察的証拠を初めて確立した。盲腸切除はPDの病態生理における盲腸切除の役割についてさらなる憶測を呼んでいる。これらの所見は、PDのリスクが高い患者における消化器症候群への注意を喚起するものであり、ADおよびCVDにおける消化器疾患の前例についてさらに調査する必要性を強調するものである。より強力な臨床病理学的証拠を確立するために、これらの疾患およびその臨床病理学的相関の神経病理学的早期発見の感度と特異性を評価する今後の研究を提唱する。

データ入手に関する声明
データは合理的な要求があれば入手可能である。TriNetXからエクスポートされたデータはExcelファイルに保存され、アーカイブされている。ジョンズ・ホプキンス大学所属の共著者は全員、Institute of Clinical and Translational Research (ICTR)からTriNetX Researchネットワークへのアクセスが許可されている。研究者は、合理的な要求があれば、対応する著者（PJP）の同意を得て、元の集計データにアクセスすることができる。

倫理声明
出版に関する患者の同意
該当なし。

謝辞
BKとJVはBelgian American Educational Foundation（BAEF）のフェローシップの支援を受けた。本研究の一部は、米国カリフォルニア州サンディエゴで開催されたDigestive Disease Week 2022の学会抄録として発表された（doi: 10.1016/S0016-5085(22)60469-4）。

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補足資料
補足データ
このWebのみのファイルは、著者から提供された電子ファイルからBMJ Publishing Groupが作成したものであり、内容の編集は行っていない。

データ補足1
脚注
貢献者 BK：構想、方法論、形式的解析、データキュレーション、検証、視覚化、執筆-初稿、執筆-校閲・編集。LV：構想、リソース、調査。JV: 概念化、方法論、視覚化。GB: 概念化、リソース、調査。RB: 概念化、資源、調査。MM：概念化。KH: 概念化、方法論、検証。GY：方法論と形式的分析。JT：執筆、レビュー、編集。PJP：保証人、監督、概念化、方法論、検証、執筆-校閲-編集。

資金提供 著者らは、公的、営利、非営利のいずれの資金提供機関からも、本研究のために特定の助成を受けていることを表明していない。

競合利益 なし。

患者および公衆の関与 患者および公衆は、本研究のデザイン、実施、報告、普及計画には関与していない。

証明および査読 委託ではなく、外部査読を受けた。

補足資料 本コンテンツは著者から提供されたものである。BMJ Publishing Group Limited（BMJ）の審査を受けておらず、査読を受けていない可能性がある。また、査読を受けていない可能性もある。議論されている意見や推奨事項はすべて著者のものであり、BMJが承認したものではない。BMJは、本コンテンツに依拠することから生じるすべての責任および義務を否認します。コンテンツに翻訳されたものが含まれる場合、BMJは翻訳の正確性および信頼性（現地の規制、臨床ガイドライン、用語、薬剤名、薬剤投与量を含むが、これらに限定されない）を保証せず、翻訳および翻案その他から生じる誤りおよび／または脱落について責任を負わない。

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