ヘリコバクター・ピロリ感染が腸内細菌叢、免疫、大腸がんリスクに及ぼす影響

2024年1月26日 18:43

本文へスキップ
トップバーナビゲーション

細胞・感染微生物学の最前線
セクション
論文
研究トピックス
編集委員会
ジャーナルについて
私たちについて
すべてのジャーナル
すべての記事
研究を投稿する

39
総閲覧数
記事のインパクトを見る
記事のaltmetricスコアは1
レビュー記事
フロント Cell. Infect. 2024年1月26日
Sec.腸内マイクロバイオーム
第14巻 - 2024年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1339750
この論文は次のテーマの一部です。
マイクロバイオーム、免疫、癌の相互作用における進歩

全5記事を見る
ヘリコバクター・ピロリ感染が腸内細菌叢、免疫、大腸がんリスクに及ぼす影響

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2024.1339750/full?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter

ヴェロニカ・エンゲルスベルガーマルクス・ゲルハルトラケル・メヒアス=ルケ*（英語
ミュンヘン工科大学医学部医学微生物学・免疫学・衛生学研究所、前臨床医学部門、ミュンヘン、ドイツ
世界人口の約半数が感染しているヘリコバクター・ピロリ菌は、世界で最も蔓延している細菌感染症の一つであり、胃癌の最も強い危険因子として知られている。ピロリ菌は専ら胃上皮に定着するが、大腸癌（CRC）を含む様々な胃外疾患との関連も指摘されている。疫学的研究により、感染者がCRCを発症するリスクはほぼ2倍に増加することが報告されているが、慢性感染とCRCとの直接的な因果関係や機能的な関連が明らかになったのはごく最近のことである。ピロリ菌は宿主の腸管免疫反応を調節する以外に、腸内細菌叢の変化を誘導することによってCRCのリスクを高めると考えられている。ピロリ菌感染は感染部位の胃微生物叢に影響を与えるだけでなく、遠位大腸の細菌コロニーにも変化をもたらすことが知られている。CRCにおいて腸内細菌叢が推進的な役割を果たしていることを考慮すると、ピロリ菌感染は、腫瘍の発生に寄与する可能性のある微生物叢シグネチャーの変化を促進する重要な因子として浮上してくる。本総説では、ピロリ菌感染、腸内細菌叢の変化、腸管免疫の相互作用に焦点を当てたい。さらに、ピロリ菌除菌療法の効果についても述べる。

1 はじめに
1.1 ヘリコバクター・ピロリ
ヘリコバクター・ピロリ菌はグラム陰性、微好気性、らせん状の細菌で、世界人口の43％の胃粘膜に常在している（Malfertheiner et al.）感染率は地理的な場所に依存し、都市化、衛生環境、清潔な水へのアクセス、社会経済的状況を反映して地域間で高いばらつきがある（Hooi et al.）ピロリ菌感染は幼児期に経口・経口感染または糞便・経口感染経路で獲得され、通常は生涯持続することが示唆されている。抗生物質に遭遇することなく自然治癒することはまれである（Yokota et al., 2015; Kayali et al.）ピロリ菌は、1984年にBarry MarshallとRobin Warrenによって初めて胃から培養され、慢性胃炎や胃潰瘍、十二指腸潰瘍と関連することが明らかにされた（Marshall and Warren, 1984）。胃は酸性度が高いため無菌臓器であるという思い込みを覆したこの発見により、マーシャルとウォーレンは2005年にノーベル賞を受賞した（Pincock, 2005）。この画期的な発見は、ピロリ菌除菌治療による胃疾患の治癒にもつながり、その有効性は1990年に初めて実証された（Rauws and Tytgat, 1990）。さらなる研究により、ピロリ菌が胃炎の根本原因であることが確認された（Morris and Nicholson, 1987; Graham et al.）注目すべきことに、ピロリ菌感染は、胃癌の最も強力な既知の危険因子としても同定され、胃癌症例の90%までがピロリ菌感染に起因すると考えられている。慢性胃炎は、萎縮性胃炎、腸管形質転換、異形成というCorreaカスケードを通じて、多くの場合、胃がんの発がんにつながる可能性がある（Moss, 2017）。さらに、感染は胃粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫の発症につながる可能性がある（Pereira and Medeiros, 2014）。このため、国際がん研究機関は1994年、ピロリ菌を胃がんおよびMALTリンパ腫のクラスI発がん物質に分類した（Møllerら、1995年）。感染者の80%は無症状のままであり、胃にピロリ菌が存在することに気づいていないが、感染は常に慢性胃炎を引き起こす。感染者によっては深刻な結果を招き、高い罹患率と死亡率をもたらすこともある（Suerbaum and Michetti, 2002）。そのため、ピロリ菌に感染した患者には除菌療法を行うことが推奨されている（Malfertheiner et al.）それでもなお、重症化しやすいかどうかは、H. pylori株とその病原因子、環境因子、およびT細胞応答の不十分さなどの宿主の遺伝学的要因に左右される（Robinson et al.）

ピロリ菌は、主に特異的な病原性因子によって、ヒトの胃にうまく定着し、宿主の免疫系を操作し、クリアランスを回避すると同時に慢性炎症感染を維持するシグナル伝達経路を確立するためのいくつかのメカニズムを進化させてきた（図1）。第一に、ピロリ菌は胃という特殊な敵対的環境に侵入した後、らせん状の形状と鞭毛の束による運動性を利用して粘性の高い胃粘膜に到達し、最初のコロニー形成を行う（Ottemann and Lowenthal, 2002）（Martínezら、2016）。第二に、ピロリ菌はウレアーゼという酵素を持ち、尿素をアンモニウムと炭酸に変換することで胃の酸性環境（pH2）を中和する（Weeksら、2000）。胃粘液層に到達したピロリ菌は、血液型抗原結合アドヘシン（BabA）やシアル酸結合アドヘシン（SabA）などのアドヘシンを用いて胃上皮細胞に接着する。これらのアドヘシンはそれぞれフコシル化ルイスb組織-血液型抗原およびシアリル-ルイスx抗原との結合相互作用を媒介する(Mahdavi et al., 2002; Rad et al., 2002)。慢性炎症が起こると、胃粘膜にカルサイノエムブリオニック抗原関連細胞接着分子（CEACAM）受容体が発現し、ヘリコバクター外膜タンパク質（Hop）Qと相互作用することでさらなる接着をサポートする。HopQ-CEACAM相互作用はまた、病原性因子である細胞毒素関連遺伝子A（CagA）の宿主細胞への移行を可能にする（Javaheri et al.） CagAはピロリ菌の最も重要な因子の一つである。CagAは、40kbのcag病原性アイランド（CagPAI）によってコードされるIV型分泌系（T4SS）によって宿主胃上皮細胞に注入される（Xiangら、1995；Censiniら、1996；Odenbreitら、2000）。転移すると、c-Srcキナーゼとc-AblキナーゼによるCagAの差次的なリン酸化が、複数の細胞シグナル伝達経路の撹乱を含むCagAのエフェクター特性を活性化し、胃癌の腫瘍形成を促進する（Muellerら、2012；Yongら、2015）。特に、CagA陽性のピロリ菌は胃上皮細胞に炎症促進作用と発癌促進作用を引き起こし、消化性潰瘍、前悪性病変、胃腺癌を引き起こすことが多くの研究で示されている（Blaserら、1995；Parsonnetら、1997；Huangら、2003）。従って、CagAもピロリ菌のオンコプロテインに指定されている。ピロリ菌が分泌する他の重要な病原性因子は、孔を形成するVacuolating cytotoxin A（VacA）とγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（γGT）である。VacAは細胞のアポトーシスを誘導し、その後T細胞の活性化を阻害する（Boncristianoら、2003；Palframanら、2012）。最後に、γGTはほぼ全てのピロリ菌株に見られる酵素で、グルタミン酸代謝に関与している。γGTは胃上皮細胞を損傷し、さらに免疫寛容に寄与する（Schmeesら、2007；柴山ら、2007；Käbischら、2016）。総じて、これらの病原性因子はヒト宿主におけるピロリ菌のコロニー形成と持続に不可欠である。

図1
www.frontiersin.org
図1 ピロリ菌は、宿主に定着し、宿主の免疫系をうまく操作するためのユニークな性質と病原因子を有している。ウレアーゼという酵素による酸の中和と、BabA、SabA、HopQといったピロリ菌の付着因子は、胃粘膜に定着するために重要である。病原性因子VacAによって空胞化による胃上皮細胞の損傷が起こり、細胞毒素関連抗原病原性アイランド（CagPAI）によって炎症と発癌性シグナル伝達が誘導される。最後に、VacAとgGTは、CD4+とCD8+のT細胞応答を阻害し、細菌の持続を可能にするためにTreg細胞の増殖を促進することによって、免疫応答を操作する。

1.2 ピロリ菌と胃外症状
ピロリ菌はヒトの胃という特殊なニッチに慢性的に存在し、そこで宿主と病原体の密接な関係を維持しているが、感染症は全身への影響や様々な胃外疾患とも過去数年間に関連してきた（Banić et al.）主に疫学的研究により、ピロリ菌感染は神経疾患や冠動脈性心疾患などいくつかの疾患に悪影響を及ぼすだけでなく、喘息や炎症性腸疾患（IBD）のリスクを低下させるなど、宿主に保護作用を及ぼすことが実証されている（Kyburz and Müller, 2017）。

感染は胃がんの主な危険因子であるほか、結腸がん、膵臓がん、肝細胞がんなど、他の消化器がんのリスク上昇とも関連していた（Xiaoら、2013；Butt and Epplein、2019；Madalaら、2021）。消化管以外では、ピロリ菌は神経疾患、血液疾患、代謝性疾患に影響を及ぼすことが報告されている。皮膚科疾患、眼科疾患、心血管疾患、アレルギー性疾患については、関連性はそれほど明確ではない（Franceschiら、2014；Gravinaら、2018；Heら、2022）。対照的に、ピロリ菌感染はIBDのような慢性炎症性疾患からも保護することが示された。IBD防御に記載されているメカニズムの1つは、ピロリ菌による樹状細胞（DC）の操作である。樹状細胞は主要な抗原提示細胞であり、ナイーブTリンパ球（Th0）を活性化して異なるT細胞サブセットに分化させるのに不可欠である（Hilligan and Ronchese, 2020）。ピロリ菌がDCの成熟を阻害し、寛容原性表現型を誘導する結果、制御性T細胞（Treg細胞）が大量に生じることが示された。メカニズム的には、CagAはヒトDCのシグナル伝達物質および転写活性化因子3（STAT3）シグナル伝達を活性化し、DCの寛容化を誘導し、その後感染宿主の寛容免疫応答を促進する（Kaebisch et al.） CagA以外にも、γGTはH. pylori感染胃組織において、γGT活性の結果として産生されるグルタミン酸に依存するDCの半成熟状態を引き起こすことにより、制御性免疫応答を促進することが示された（Oertli et al.）抗炎症性のインターロイキン（IL）-10とトランスフォーミング増殖因子ß（TFGß）を分泌するピロリ菌誘導Treg細胞は、人体の他の部位に移動して免疫調節作用を発揮し、それによって炎症性疾患やIBDのリスクを軽減すると考えられている。さらに、ピロリ菌は全身性の免疫抑制性Tヘルパー2（Th2）/マクロファージM2反応を刺激し、NLRファミリーピリン・ドメイン含有3（NLRP3）インフラマソームを活性化し、次いでIL-1ßおよびIL-18サイトカインが分泌され、Tregに偏った反応とともにIBDの発症を予防する（Englerら、2015；Feilstrecker Balaniら、2023）。説得力のある実験的証拠によるIBDの予防効果は、全身性免疫応答におけるピロリ菌感染の極めて重要な役割を示唆している。

しかし、ピロリ菌感染と胃外疾患との関連は主に疫学的研究に基づくものであり、ほとんどの胃外疾患の基礎となるメカニズムはまだ不明であり、現在調査中である。1つの可能性として、ピロリ菌が胃以外の臓器に直接作用することが考えられる。ピロリ菌は胃粘膜に特異的に適応しているため、人体内の異なる場所に生息する可能性は低いと思われる。胃以外の部位にピロリ菌が定着していることを調査した研究はほとんどない。大腸に関しては、ヒトの大腸生検でqPCRやシークエンシングによってピロリ菌の遺伝子配列を検出できた研究はわずかであり（Grahn et al., 2005; Monstein et al. Kienesbergerらは、6ヵ月間の感染後、qPCRでも、糞便、回腸、糞便サンプルのハイスループットシークエンシングでも、マウス糞便中のピロリ菌を検出できなかった（Kienesbergerら、2016）。ヒトでは、Vasapolliらがピロリ菌陽性患者と陰性患者の全消化管の転写活性微生物叢を解析した。しかし、下部消化管や糞便からはピロリ菌の16S rRNAは検出されず、ピロリ菌は小腸や大腸の微生物叢の活性メンバーではないことが示唆された（Vasapolli et al.）したがって、ピロリ菌感染が、全身的な免疫調節、微生物組成と機能の変化を通じて、他の臓器、特に大腸に影響を及ぼすことはもっともらしい（He et al.）これらのメカニズムについては、以下のセクションで詳しく述べる。

とはいえ、胃外疾患におけるピロリ菌の影響に焦点を当てた研究では、相反する異質な結果が示されている。これは、研究対象集団の年齢や民族性の違い、あるいはピロリ菌の検出方法の違いによるものかもしれない。例えば、ピロリ菌陽性が血清学的スクリーニングによってのみ定義される場合、ピロリ菌が除菌された患者が現在感染しているとカウントされる可能性があり、解析に偏りが生じる。

2 ピロリ菌と大腸がんリスク
2.1 疫学的関連
ピロリ菌感染が CRC リスク上昇に及ぼす影響は長年研究されてきた。すでに1997年に小規模の症例対照研究で、大腸ポリープ患者ではIgG抗体で測定したピロリ菌の有病率がマッチさせた対照群と比較して有意に高いことが報告されている（対照群49％ vs. 大腸ポリープ患者71.4％、OR=2.6）。しかし、大腸癌患者では、H. pyloriの検出率（69.2％、p=0.18）は対照群と有意差がなかった。これは、手術前にCRC患者に抗生物質を投与したため、意図せずH. pyloriが除菌されたためかもしれない（Meucci et al., 1997）。その後、韓国の研究では、大腸新生物の患者は対照患者よりも有意にH. pyloriの有病率が高く、ORは1.90であったと報告している(Nam et al., 2013)。大腸内視鏡検査と食道-胃-十二指腸内視鏡検査の両方を受けた中国人患者を分析したところ、ピロリ菌感染とピロリ菌に関連した胃疾患は大腸新生物のリスクを2倍にすることがわかったが、胃疾患の重症度とCRCリスクのレベルとの相関はわずかであった(Qing et al., 2016)。Kimらもまた、ピロリ菌とCRCリスクとの正の関連を確認することができた。スクリーニング大腸内視鏡検査とピロリ菌IgG抗体反応検査を受けた約9000人の健常男性被験者を含む大規模研究では、ピロリ菌陽性者の進行大腸新生物のオッズは1.90であった(Kim et al., 2017)。約4000人のH. pylori陽性者を含む中国人コホートにおいて、LiuらはCRC発症の有意に高いリスク（ハザード比（HR）=1.87）を報告し、同様にCRCのリスクはH. pylori関連の臨床受診の頻度と関連していた。注目すべきことに、ピロリ菌感染者は、高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、冠動脈疾患などの他の併存疾患の数も非常に多かった（Liuら、2019年）。2022年、17の観察研究のメタアナリシスによると、ピロリ菌感染は大腸ポリープ全体の独立した危険因子であり、ORは1.67であった。特に、腺腫性ポリープ（OR=1.71）、進行性腺腫性ポリープ（OR=2.06）、過形成性ポリープ（OR=1.54）とは関連しているが、無柄性鋸歯状ポリープ（OR=1.00）とは関連していない（Luら、2022）。別の系統的レビューとメタアナリシスでも同様の結果が得られている。Wu らは、H. pylori と大腸腺腫 (OR=1.66) および CRC (OR=1.39) との間に正の相関を見出した (Wu et al., 2013)。ピロリ菌感染とCRCリスクの関係については、より小規模で以前のメタ解析で1.4という要約ORが得られている。このメタアナリシスでORが低かったのは、初期の研究が非常に小規模で不均一であったためかもしれない（Zumkeller et al.、2006）。最後に、米国で行われた最も大規模なレトロスペクティブ集団ベース研究では、ピロリ菌感染歴とCRC発症との間に独立した正の相関があり、ORは1.89であった。しかし、ピロリ菌の状態は血清学的検査に基づいて決定されたため、著者らは活動性感染か過去に感染したものかを区別することができず、除菌療法がCRCリスクに及ぼす影響を検討することができなかった（Boustany et al.、2023）。

ピロリ菌のある種の病原因子は、より重篤な胃悪性腫瘍と関連しており、一部のピロリ菌保菌者は重篤な臨床転帰のリスクが高い。このことがピロリ菌に関連したCRCのリスクにも関係しているかどうかは、現在研究課題となっている。Buttらは、多様な集団を代表する米国の10の異なるコホートからなるコンソーシアムを用いて、ピロリ菌特異的抗原反応がCRCリスクと関連しているかどうかを調査した。著者らは、VacA血清陽性は用量反応関係（OR=1.11）でCRCのオッズをわずかに増加させ、特にアフリカ系アメリカ人で強かった（OR=1.45）と結論づけた（Butt et al.）同様に、ヨーロッパの研究コホートでは、ピロリ菌陽性はCRCのリスクを増加させ、全体のORは1.36であった。ここでも13のピロリ菌病原因子に対する抗体応答が測定され、がんリスクの上昇は主にVacA（OR=1.34）とシステインリッチプロテインC（HcpC）血清陽性（OR=1.66）によってもたらされるようであった（Butt et al.）他の研究では、ピロリ菌CagA陽性株への感染とCRCリスクとの関連を調査している。前述のように、CagA陽性株は胃癌リスクを非常に高めることが知られているからである。実際、Shmuelyらは比較的小規模なイスラエル人コホートにおいて、CagA血清陽性が胃癌（OR=88.1）だけでなくCRC（OR=10.6）のリスク増加とも強く関連していることを見出した（Shmuelyら、2001）。これらの所見は、中国の約1000人のCRC患者を対象とした別のコホートでも確認された。CRC患者はコントロール患者と比較してH. pylori感染率が高く、重要なことは、血清ガストリン値および大腸腫瘍組織における増殖マーカーKi67の発現が、CagA陽性株感染患者ではCagA陰性株感染患者と比較して有意に高かったことである（Zhangら、2020年）。これらの研究は、特定の病原性因子、特にCagAとVacAの影響が胃に限定されず、腸の炎症および発癌過程に影響を及ぼす可能性を示唆する最初のものであった。しかし、CRC発症におけるこれらの病原性因子の分子的役割を確認し、それらがバイオマーカーとして使用できるかどうかを解明するためには、さらなる研究が必要である。全体として、過去数十年間に実施された多数のコホート研究とメタアナリシスを考慮すると、ピロリ菌感染はCRCのリスク因子であるとみなすことができ、その確率はほぼ2倍に増加する。とはいえ、これらの研究では因果関係や機能的なメカニズムは明らかにされていない。

2.2 ピロリ菌感染と腸管免疫応答のクロストーク
胃のピロリ菌感染は、複数の自然免疫細胞集団と適応免疫細胞集団を胃粘膜に動員することによって炎症反応を惹起し、これはピロリ菌が誘発する病態の発症に重要である。同時に、上記の病原性因子により、細菌は自然免疫機構を回避し、抗原提示とT細胞応答を操作して慢性感染を維持することができる。注目すべきことに、ピロリ菌感染もまた、宿主に全身性の炎症性免疫応答を誘導する(Jackson et al., 2009)。ピロリ菌感染とCRC発症を関連づける証拠が増えていることから、上部消化管と下部消化管との間の複雑な免疫クロストークが示唆される。従って、ピロリ菌感染によって、CD4+およびCD8+ T細胞応答が操作され、CRCリスクを増大させる可能性のある炎症性状態が腸管で誘発されることが想定される。

2.2.1 H. pylori感染は腸におけるCD4+ T細胞機能を制御する
ピロリ菌が、宿主の胃粘膜において明確なCD4+ T細胞応答を誘導することはよく知られている。感染初期には、インターフェロンγ（IFNγ）やIL-17Aなどの炎症性サイトカインが劇的に放出され、Th1とTh17の混合反応が促進される（Hitzler et al.）ピロリ菌抗原を取り込むと、DCはCD83、CD86、CD11cの発現を増加させ、強力なIFNγ分泌を伴うTh1応答を促進する（Bimczokら、2010）。さらに、IL-23を分泌するDCは、ピロリ菌に対するTh17応答とIL-17分泌を刺激し、感染病態に寄与する(Khamri et al., 2010)。H.ピロリ特異的CD4+ T細胞は、IFNγ分泌の延長とともに胃炎に必須であることが示された。H.ピロリ特異的CD4+ T細胞またはIFNγのいずれかを欠損したマウスは胃炎を発症しなかったからである。さらに、Treg細胞を欠損させたマウスは、より重篤な胃炎に罹患した（Grayら、2013年）。Treg細胞は、最初の炎症性Th1/Th17反応を打ち消すことにより、ピロリ菌の生涯持続を可能にしている。Kaoらは、マウスの胃粘膜固有層に存在するDCが、ピロリ菌感染後に非常に数を増やし、活性化することを示した。ピロリ菌に刺激されたDCは、Th17 T細胞とIL-17 mRNA発現のダウンレギュレーションを伴うTreg優位の免疫応答を誘導した。Th17/Tregバランスの変化により、ピロリ菌の免疫クリアランスがバイパスされた（Kao et al.）しかしながら、ピロリ菌に誘導されたT細胞応答が小腸や結腸にどのような影響を及ぼすのかという疑問は依然として不明である。この疑問に答えるための重要な一歩となったのが、2007年の永井らによる発見であった。著者らはマウスを用いて、小腸のパイエル板（PP）がピロリ菌抗原特異的なナイーブCD4+ T細胞のプライミングに不可欠であることを示した。PPはピロリ菌の球菌型を貪食し、その抗原はDCによって捕捉され、CD4+ T細胞をプライミングする。これらの活性化されたピロリ菌特異的T細胞は胃粘膜に移動し、炎症を引き起こす(Nagai et al., 2007)。注目すべきことに、腸間膜リンパ節（MLN）はピロリ菌Th1/Th17応答の初期プライミング部位として決定されており、ピロリ菌特異的T細胞はPPでプライミングされ、胃粘膜にホーミングする前にMLNに移動するのではないかと推測されている（Shiら、2010）。別の研究では、PPを欠損したマウスは、ピロリ菌と同様の免疫応答を引き起こすヘリコバクター・フェリスに感染しても、Th1媒介性胃炎を発症せず、抗体も産生しないことが確認された。H.felisに感染したC57BL/6マウスの脾臓T細胞を免疫不全RAG2ノックアウトマウスに移植することにより、胃粘膜へのヘリコバクター特異的CD4+ T細胞の浸潤は、胃におけるヘリコバクターのコロニー形成に依存することが明らかになった（Kiriya et al.、2007）。PPとMLNは、腸における粘膜免疫の主要な誘導部位であり、免疫寛容を維持し、病原体防御を発揮する。常在腸内細菌叢は、MLNとPPにおける従来型CD4+ T細胞と制御性CD4+ T細胞の恒常性維持に必要な刺激を提供し、この寛容の破綻は、IBDでみられるように、大腸発癌に先行する慢性粘膜炎症を引き起こす可能性がある（Maloy and Powrie, 2011; Cording et al.）したがって、ピロリ菌感染が腸管免疫と炎症に及ぼす影響は、PPとMLNにおける抗原感知とT細胞誘導の異常によって誘導されるのではないかという仮説が成り立つ（図2）。実際、最近、CD4+ T細胞分化の変化が、大腸腺腫症（Apc）遺伝子に変異を持つマウス（Apc+/MinおよびApc+/1638N）の腸で発見され、このマウスはピロリ菌に感染すると、非感染コントロールの2倍の腫瘍を発症し（Ralserら、2023）、疫学的ヒト研究で観察されたCRCの2倍増加したリスクを反映している。腫瘍負荷が高くなると、Apc変異マウスの生存率が低下し、小腸および大腸上皮において炎症性CD3+ T細胞の浸潤が増加し、Treg細胞が減少した。この炎症性T細胞とTreg細胞のアンバランスが、H. pylori感染Apc-mutantマウスで観察された腫瘍形成の亢進に関与している可能性がある。さらに、ピロリ菌感染は腸および大腸上皮において炎症性および発癌性のSTAT3シグナルを活性化した。STAT3シグナルの活性化は、ピロリ菌による胃がん発症の主要な促進因子であり、CRCの発症と進展にも見られる（Corvinusら、2005；Balicら、2020）。単一細胞RNA配列決定を用いた小腸と結腸のRNAトランスクリプトーム解析により、ピロリ菌感染マウスの活性化Treg細胞におけるTh17分化遺伝子の有意な増加によって定義されるTh17表現型へのTreg細胞の再プログラミングも明らかになった。したがって、小腸と結腸におけるSTAT3シグナル伝達を伴う持続的な炎症性免疫応答と病原性FoxP3+/IL-17+ T細胞の存在が、ピロリ菌感染による結腸発がんに寄与していることが示された（Ralserら、2023）。

図2
www.frontiersin.org
図2 H. pylori特異的CD4+ T細胞は、小腸パイエル板と腸間膜リンパ節でプライミングされる。1) PPとMLNのDCがピロリ菌を捕捉し、ナイーブCD4+ T細胞をプライムする。2) H. pylori抗原特異的CD4+ T細胞は、その後胃粘膜に到達し、胃炎を誘発する。ピロリ菌による胃炎誘発に必要な小腸でのCD4+ T細胞の活性化は、胃外免疫調節のメカニズムを示唆している。

腸粘膜バリアは恒常性の維持に重要であり、腸バリアの破綻は大腸炎やCRCの素因となる（Michael, 2019）。ピロリ菌によって誘発された腸炎症が腸バリアの漏出を増加させ、抗原や免疫刺激分子の流入を促進し、炎症性悪循環を生じさせるという仮説が成り立つ。慢性黄砂誘発大腸炎モデルマウスにおいて、ピロリ菌CagA陽性株の感染は疾患活動性を悪化させ、腸粘膜の完全性を低下させた。CagAを含むエクソソームは、IFNγ誘導性の腸管上皮障害を媒介し、クローディン-2の発現を上昇させ、リーキーガットを媒介した（Guoら、2022年）。要約すると、本研究は、高レベルのIFNy分泌を特徴とするCD4+ T細胞応答とピロリ菌駆動性腸管発がんをさらに関連付け（図3）、疫学的研究によって以前に示されたように、ピロリ菌関連CRCにおける優勢な病原因子としてCagAを強調している。

図3
www.frontiersin.org
図3 H. pylori感染は炎症性免疫応答と腸内細菌叢の変化を誘導することによりCRCのリスクを増加させる。(A）図に模式的に示した小腸および大腸上皮において、ピロリ菌感染、特にCagA陽性株は、CD3+ T細胞浸潤とIFNγ分泌を特徴とする炎症性免疫応答を促進し、発癌促進性のpSTAT3シグナル伝達を活性化する。Treg細胞の減少と同時に、感染は病原性FoxP3+/IL-17+ T細胞を誘導し、腫瘍特異的CD8+ T細胞を減弱させる可能性がある。また、ピロリ菌による制御性DCの増加は、大腸癌に寄与するCD8+ T細胞のエフェクター機能を損なう可能性がある。(B）さらに、ピロリ菌感染は、粘液分解菌や発癌促進菌を増加させ、有益な代謝産物産生菌を減少させることによって、腸内細菌叢に間接的に影響を及ぼす。粘液を産生する杯細胞の消失や腸管バリアの障害とともに、感染はリーキーガットをもたらし、抗原流入を増加させ、それがさらに上皮の炎症として現れる。このようなピロリ菌による腸管免疫とマイクロバイオームの障害は、CRCの発症を促進する。

2.2.2 ピロリ菌感染は全身のCD8+ T細胞機能を制御する
ピロリ菌感染に対するCD4+ T細胞応答はよく報告されているが、CD8+ T細胞の役割はこれまで主に無視されてきた（Kronsteiner et al.）しかし、CD8+ T細胞は、ピロリ菌感染者において抗原特異的なIFNγの必須供給源であることが同定された（Quiding-Järbrinkら、2001）。つい最近、Kochらは、CagAに特異的な組織常在表現型を持つCD8+ T細胞が、感染初期には抗原特異的エフェクター機能によって細菌を制御することを示した。その後、慢性感染期になると、CD8+ T細胞はCD4+ T細胞に取って代わられる（Kochら、2023）。別の研究では、CD4+ T細胞を欠損させたマウスでは、胃粘膜にCD8+ T細胞が大量に浸潤し、より重篤な疾患につながることが判明した（Tanら、2008年）。このことは、ピロリ菌感染時のCD8+ T細胞は、CD4+ T細胞の制御性エフェクター特性によって制御されている可能性を示唆している。さらに、CD4+ T細胞欠損マウスではH. pyloriのコロニー形成レベルは高くなかったことから、CD8+ T細胞がH. pyloriの増殖を制御する上で重要な役割を果たしていることが示唆された（Tan et al.）

細胞傷害性CD8+ T細胞の浸潤が高い大腸腫瘍は、浸潤が低い腫瘍よりも予後が良好である。これは、細胞傷害性CD8+ T細胞が腫瘍の制御や免疫療法に対する反応において重要な役割を果たしているためである（Mlecnikら、2010；Fridmanら、2012）。ピロリ菌による発がんにおいて、ピロリ菌がCD8+ T細胞に直接作用することはこれまで報告されていない。しかしながら、感染マウスの小腸および結腸で観察されたピロリ菌依存的なFoxP3+/IL-17+ T細胞の増加（Ralserら）は、以前記載したように、CRCにおける腫瘍特異的CD8+ T細胞を抑制する潜在的なメカニズムである可能性がある（Ma and Dong, 2011）。最近の研究では、Velinらが、ピロリ菌感染が全身のCD8+ T細胞応答を歪めることによって、がん免疫療法に及ぼす影響を報告している（Osterら、2022年）。MC38結腸腺癌モデルを用いて、著者らはピロリ菌が感染マウスの腫瘍体積を増大させ、抗細胞傷害性Tリンパ球関連蛋白4（CTLA4）および／またはプログラム死リガンド1（PDL-1）、ならびに抗癌ワクチン治療の有効性をも低下させることを見出した。これらの知見はアゾキシメタン（AOM）およびDSSマウスモデルで確認され、抗CTLA4抗体の投与は、非感染マウスに比べてピロリ菌感染マウスの結腸における腫瘍数を減少させる効果が低かった。メカニズム的には、感染マウスにおける腫瘍特異的CD8+ T細胞の数と活性化状態の減少が観察された。In vitroアッセイでは、感染マウスのDCが腫瘍特異的CD8+ T細胞の増殖を低下させることが示された。驚くべきことに、これらの影響はH. pyloriによる糞便微生物叢の変化とは無関係であり、抗生物質による治療では回復しなかった。以上より、ピロリ菌は腫瘍特異的CD8+ T細胞応答を全身的に減弱させ、癌免疫療法を阻害することが示された。ピロリ菌によって誘導された樹状細胞機能障害に基づく、細胞傷害活性の低下したCD8+ T細胞応答の歪みは、大腸発癌にも関係している可能性がある（図2）。ピロリ菌感染後に低下したCD8+ T細胞のエフェクター機能が、腸内細菌叢の変化とともにCRCの発症に関与しているかどうかについては、さらなる研究が必要である。

2.3 ピロリ菌感染と腸内細菌叢の変化
2.3.1 腸内細菌叢の変化と大腸癌
マイクロバイオームという用語は、特定の生息環境における微生物群集、その構造要素、代謝産物、および環境条件を包含する (Berg et al., 2020)。腸内細菌叢は、腸や大腸の上皮と密接に接触している微生物の大集団を保有している。腸内細菌叢は、食物の消化、代謝、免疫調節、病原体に対するコロニー形成抵抗性などの重要な機能を制御している。興味深い宿主と微生物叢の関係は腸管バリア部位の恒常性維持に極めて重要であるため、細菌群集の構造と機能の変化がCRCの発症、進行、治療に対する反応に関与することが提唱されている（Houら、2022年）。いくつかの細菌種は、結腸腫瘍形成リスクの増加または減少に直接関連しているが、多くの細菌種については、正確なメカニズムはまだ解明されていない。CRCにおける細菌-宿主相互作用の可能性としては、代謝の変化、細菌の組織内への直接付着・侵入、免疫細胞との相互作用、慢性炎症の誘発などが考えられる（Ternes et al.）例えば、Fusobacterium nucleatum、腸内毒素原性Bacteroides fragilis、ポリケチド合成酵素（pks）+ Escherichia coliなどが大腸組織やCRC患者の糞便微生物叢に高濃度で検出されている。これらの菌種は、炎症やDNA損傷を誘導することにより、大腸上皮の悪性変化を促進する可能性がある（Boleijら、2015；Pleguezuelos-Manzanoら、2020；Xuら、2021）。

一方、短鎖脂肪酸（SCFA：酪酸、プロピオン酸、酢酸）を産生する細菌は、バランスのとれた免疫反応に寄与し、腸内の粘液産生を増加させることで、宿主に有益な効果をもたらす（Song et al.）腸の恒常性維持には、マイクロバイオーム、免疫細胞、上皮コンパートメント間の微妙なバランスが必要である。そのため、腸の上皮細胞は防御ラインとして粘液層で覆われ、細菌と宿主を隔てている。粘液層は杯細胞から分泌される高度にグリコシル化された粘液タンパク質からなり、常在微生物にとって特別なニッチと栄養源を形成している。粘液層や杯細胞の障害や異常なムチン産生は、腸内感染や炎症、ひいてはCRCに関連している（Coleman and Haller, 2021; Gustafsson and Johansson, 2022）。

2.3.2 ピロリ菌感染と胃内細菌叢の変化
ピロリ菌感染に伴う微生物叢の変化は、感染部位である胃において広く研究されている。一般的に、ピロリ菌のような宿主、環境、ライフスタイル、感染症などからのさまざまな刺激が胃の微生物叢に影響を与え、微生物組成をdysbioticな状態に追いやることがある。このディスバイオシスは、胃炎、胃潰瘍、そして最終的には胃がんに積極的に寄与する。さらに、正常胃上皮から悪性胃上皮への移行に伴い、微生物組成は変化し、それぞれの状態に特異的である（Wangら、2023年）。Ferreiraらは、胃がん患者は遺伝毒性の可能性を持つ非常に異なる微生物群集を示し、胃炎患者とはさらに異なることを示した（Ferreiraら、2018）。同時に、ピロリ菌が胃の支配的な細菌であり、全体の構成に大きな影響を与えていることが、積極的に感染したヒトにおいて示された（Schulz et al.）さらに、ピロリ菌感染患者の胃内細菌叢は、ピロリ菌陰性患者よりもα多様性が有意に低かった（Ndegwa et al.）インスリン-ガストリン（INS-GAS）トランスジェニックマウスモデルを用いて、ピロリ菌に感染していないINS-GASマウスは、常在細菌叢でコロニー形成されたピロリ菌感染マウスよりも胃病変が少ないことが示され、ピロリ菌、他の胃微生物、および胃がん発生との相互作用が強調された（Lofgrenら、2011；Kvinら、2014）。これらの知見は、ピロリ菌感染が胃の微生物組成に影響を与え、それが胃がんリスクを促進するという証拠を提供するものである。最後に、概念実証として、無菌マウスに移植された腸管形質転換または胃がん患者の胃微生物叢は、それらのマウスの胃における前がん変化の主要な病理組織学的特徴を再現することができ、ピロリ菌が発がん性胃細菌コンソーシアムを形成していることを裏付ける証拠となった（Kwonら、2022年）。

2.3.3 ピロリ菌感染と腸内細菌叢の変化
ピロリ菌は胃粘液層のみにコロニーを形成し、胃の微生物組成に強く影響を及ぼすが、感染は小腸や大腸の遠隔微生物変化とも関連している（Schulzら、2018；飯野・下山、2021）。ピロリ菌が介在する腸内細菌叢の形成が、感染宿主のCRCリスク上昇に寄与しているという仮説がある（Ralserら、2023）。ピロリ菌に関連する腸内細菌叢については、げっ歯類モデルとヒトの両方でいくつかの研究が行われている。

Heimesaatらは、ピロリ菌感染14ヵ月後のモンゴルスナネズミの消化管全体の微生物叢の変化を調べた。著者らは、大腸組織におけるCD3+ T細胞浸潤の増加を伴う炎症反応と同時に、大腸における微生物叢組成の明確なシフトを発見した。ピロリ菌感染マウスの盲腸と結腸では、腸管バリア機能の低下に関与することが知られている粘液分解菌Akkermansiaが検出された。大腸菌、腸球菌属、バクテロイデス/プレボテラ属も、非感染対照マウスに比べてピロリ菌感染マウスで多く検出された。ピロリ菌のコロニー形成後に観察された胃の低クロール血症および高ガストリン血症は、胃酸に弱い細菌が胃を通過して遠くの消化管にコロニー形成することを可能にし、これらの変化の原因であることが示唆された。注目すべきことに、マイクロバイオームのシフトはピロリ菌CagAの存在に依存しており、これはCagA依存性の胃および大腸粘膜の炎症と一致している。T細胞の動員、サイトカインとケモカインの放出、上皮バリア障害を伴う慢性炎症状態は、腸内細菌叢のバランスを崩す一因となる可能性がある。しかし、その根底にあるメカニズムは完全には解明されていない（Heimesaatら、2014年）。同様の腸内細菌叢の形成は、ピロリ菌PMSS1株に6ヵ月間感染した野生型マウスでも観察された。H.ピロリ感染マウスの糞便、糞便、回腸サンプルの微生物組成は、感染3ヵ月後の非感染マウスのそれとは有意に異なり、これらの変化は時間の経過とともに顕在化した。ピロリ菌感染により大腸で変化したのは、ツリシバクター科、エリシペロトリカ科、デスルホビリオナ科のメンバーであることが同定された。同時に、ピロリ菌感染によって胃や肺の組織で免疫機能に関与する数多くの遺伝子の発現が上昇したことから、ピロリ菌と遠隔臓器との間の免疫クロストークが浮き彫りになった（Kienesberger et al.）ピロリ菌感染における異なる臓器間の強い免疫-マイクロバイオームクロスストークという考え方は、腸内微生物組成が異なる2つの異なる業者の野生型マウスが、ピロリ菌感染に対して異なる病理学的、免疫学的、腸内微生物応答を示すことを発見したFoxらによっても支持された（Geら、2018）。併せて、H. pyloriが誘発する腸内細菌叢のディスバイオシス、関連する炎症性免疫応答、および腸管上皮バリア機能不全は、H. pyloriに関連するCRCリスク増加の説明となりうる。また、ピロリ菌感染は野生型マウスおよびApc変異マウスの腸内細菌叢に大きな影響を及ぼし、このピロリ菌型細菌叢は腸および大腸発がんに支配的な影響を及ぼした。非感染コントロールマウスと比較して、粘液分解性分類群として記載されているAkkermansia属とRuminococcus属の拡大が同定された。同時に、粘液を産生する杯細胞の著しい減少が認められ、腸のバリア機能と恒常性が損なわれていることが示唆された。これはさらに炎症を促進し、腫瘍発生の一因となる可能性がある。しかしながら、ピロリ菌に感染していないApc変異マウスは、SPFマウスと比較して、炎症表現型が軽度であるだけでなく、腫瘍数も減少していた。最後に、H. pyloriに感染した野生型マウスと腫瘍のできやすいマウスから無菌レシピエントへの便移植実験だけで、小腸と結腸における腫瘍の発生と炎症を誘導することができ、CRCにおけるH. pylori形腸内細菌群集の重要な役割が証明された（Ralserら、2023）。

ヒト患者では、胃マイクロバイオームと比較して、ピロリ菌感染が腸内細菌叢に及ぼす影響を調べた研究は少ない。ドイツの研究では、212人のピロリ菌感染患者と同数の陰性マッチング対照の糞便微生物組成が、16S rRNA配列決定法を用いて解析された。H.ピロリ感染者は、通常、健康な腸内細菌叢の指標となるα多様性が対照群よりも有意に高かった（Frost et al.） H.ピロリ陽性患者における腸内マイクロバイオームのα多様性が変わらないか、あるいはさらに高いことは、他のいくつかの研究でも確認されており、H.ピロリ感染が細菌の豊富さを全般的に減少させることによって宿主に有害な影響を及ぼさないことが示唆されている（Chenら、2018年；Gaoら、2018年；Dashら、2019年；Heら、2019年）。しかしながら、全体的な細菌組成に関しては、ピロリ菌陽性は有意なシフトと関連していた。H.ピロリ陽性症例では、13の分類群が陰性対照と比較して有意に豊富であった。その中で、Prevotellaceaeの存在量はH. pylori感染患者で濃縮され、発癌促進作用があると報告されている分類群（Yangら、2019a）、および通性病原体のHaemophilusであった。対照的に、すべての有益なSCFA産生菌であるシュードファボニフラクター、アリスティペス、フシカテニバクターのレベルは、対照群と比較して低下していた。要約すると、ピロリ菌感染に伴う腸内微生物の変化は、宿主に深刻な結果をもたらす可能性がある（Frost et al.）これに伴い、Dashらもまた、潜在的に有害な能力を持つ、異なる形状のH. pylori関連腸内マイクロバイオームを実証した。Succinivibrio、Coriobacteriaceae、Enterococcaceae bacterium RF39、およびRikenellaceaeの存在量がH. pylori陽性患者で増加し、著者らはこれらの分類群を腸管バリア崩壊およびCRC発症のリスク増加と関連付けた（Dash et al.）さらに、患者の小規模コホートにおいて、H. ピロリ陽性者の糞便微生物組成を陰性および除菌患者と比較して分析した。H.ピロリ陽性患者では、PrevotellaceaeやPeptostreptococcalesなどのCRC関連分類群の増加が認められ、発癌促進性のH.ピロリ型腸内細菌叢がさらに指摘された（Ralserら、2023年）。Gaoらは、H. pylori誘発胃病変の進行と糞便微生物叢との関連、特にバクテロイデーテスの減少、ファーミキューテスおよびプロテオバクテリアの増加について報告している。興味深いことに、現在感染している患者と除菌した患者の間で、糞便微生物叢に顕著な差は認められなかった（Gao et al.）さらに、H. pylori誘発性胃炎の小児の糞便微生物叢では、H. pylori陰性胃炎の小児および健常対照と比較して、β蛋白質細菌、乳酸桿菌、連鎖球菌の存在量が高く、α蛋白質細菌およびメガファエラの存在量が低いことが同定された。有意な分類群のほとんどは、LPSを産生するグラム陰性菌に属し、低悪性度の腸炎に寄与している可能性があった。機能解析はさらに、これらの異なる細菌がIBDやCRCにおいても役割を果たす可能性があることを明らかにした（Yang et al.）ラクトバチルス属、特にラクトバチルス・サリバリウスは、軽度または萎縮性胃炎のない患者や非感染者と比較して、重度の萎縮性胃炎を有するH. pylori感染者の便サンプルで非常に増加していた（Iino et al.） Bühlingらも同様の観察を行っており、ピロリ菌陽性者の便検体では乳酸桿菌のレベルが高く、ピロリ菌が胃酸分泌に影響を及ぼしている可能性があるとしている（Bühlingら、2001年）。さらに、他のいくつかの研究によると、ピロリ菌感染によって誘発される腸内細菌叢の変化は、脂肪率、2型糖尿病、ホルモン調節などの代謝障害と正の相関関係がある（Martin-Nuñezら、2021年）。驚くべきことに、ピロリ菌の除菌は、腸内マイクロバイオームの変化と相関する糖質代謝の緩和とホルモン分泌の正常化をもたらし、ピロリ菌が介在するマイクロバイオームおよびメタボローム調節の概念実証となった（Cornejo-Parejaら、2019）。代謝異常はCRCのリスクを増加させることが知られているため、これはピロリ菌感染とCRC罹患率の増加との関連性の可能性がある（Jin et al.）実際、2010年の研究では、ピロリ菌感染とメタボリックシンドロームの併発と大腸腺腫のリスクとの間に正の相関があることが支持されている(Lin et al., 2010)。まとめると、ピロリ菌感染が腸内細菌叢組成の変化を促進し、それがさらにCRCの一因となることが強く証明されている（図3）。とはいえ、感染が遠隔臓器の細菌組成をどのように変化させるかについての分子的解明が急務である。

3 CRCリスクに対するピロリ菌除菌の効果
3.1 疫学的研究
2020年、胃がん予防のためのピロリ菌スクリーニングと除菌に関する現在のエビデンスと治療ガイドラインについて議論する世界的なコンセンサス会議が台北で開催された。コンセンサス・レポートでは、すべてのピロリ菌感染者に除菌治療を行うことが提案された。さまざまな抗菌薬レジメンが利用可能であり、特定の地域における抗菌薬耐性プロファイル、有効性、副作用、コストに応じて選択すべきである（Liou et al.、2020）。一般的に、標準的な治療レジメンは、標準的な3剤併用療法（プロトンポンプ阻害薬（PPI）、多くの場合オメプラゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン）、非ビスマス4剤併用療法（PPI、クラリスロマイシン、アモキシシリン、メトロニダゾール）、またはビスマス含有4剤併用療法（PPI、ビスマス、テトラサイクリン、メトロニダゾール）である。不成功の場合は、フルオロキノロン含有療法（PPI、レボフロキサシン、アモキシシリン、4剤併用療法の場合はビスマス）またはPPI-アモキシシリン大量2剤併用療法（PPI1日2回とアモキシシリン）を使用する（Malfertheinerら、2022年）。ピロリ菌の除菌は胃癌のリスクを減らす有効な手段である。中国南部の高リスク地域で行われた前向きランダム化比較試験では、ピロリ菌除菌治療が胃がん発症の長期的予防に関連することが明らかになった（Yan et al.）さらに、24の研究のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、ピロリ菌除菌は胃癌のリスクを効果的に減少させると結論している。さらに、除菌の予防効果は、ベースラインの胃癌発生率が増加するにつれて増加し、ピロリ菌による胃癌発生における「ポイント・オブ・ノー・リターン」を否定するものであった（Lee et al.）このような "point-of-no-return "は、胃炎患者と比較して、すでに胃腸管形質転換を呈しているピロリ菌陽性患者が除菌の恩恵を受けられないという事実を説明するものである（Chen et al.）したがって、腸管形質転換の病期は「point-of-no-return」に分類され、H. pylori感染時に胃に免疫とマイクロバイオームのシグネチャーが刷り込まれることが示唆された。他の研究でも異なる結論が得られていることから、ピロリ菌感染による疾患における "point-of-no-return "については議論中である。

これらの研究に基づくと、ピロリ菌陽性患者も同様に、CRCの発症に関して抗生物質の除菌の恩恵を受ける可能性があると推測される。台湾の成人615人を対象としたレトロスペクティブ研究のコホートでは、ピロリ菌持続感染者は感染していない患者や除菌治療を受けた患者よりも大腸腺腫発生率が高かった（60.11％対20〜24％）。したがって、H. pylori感染は除菌群と比較して大腸腺腫の有意なリスク上昇と関連しており（HR = 3.04）、抗生物質療法がCRCを予防する可能性が示唆された（Huら、2019年）。最近、Guoらは、香港で2003年から2015年の間にクラリスロマイシンを含む3剤併用療法を受けたほぼ97.000人の患者を対象に大規模なレトロスペクティブ・コホート研究を行った。著者らは、除菌群で観察されたCRCの発生率を、年齢・性別をマッチさせた一般集団で予想される発生率と比較した。除菌後最初の5年間は、より高いCRC発生率（標準化発生率比（SIR）＝1.47）が観察されたが、11年後の長期追跡調査では、除菌された研究参加者は一般集団と比較してCRC発生率が低く（SIR＝0.85）、特に直腸がん（SIR＝0.90）であった（Guoら、2023）。結論として、ピロリ菌の除菌は、少なくともアジア人の集団で示されたように、長期的にはCRC発症のリスクを低下させ、予防効果をもたらす可能性がある。このような観点から、「北欧ヘリコバクター・ピロリ除菌プロジェクト」と呼ばれる新しい集団ベースのコホート研究が、最大23年間の追跡期間中に670,000人以上の患者を対象として行われ、スカンジナビア諸国における胃腸癌リスクに対する抗生物質治療の影響を明らかにするのに役立つであろう（Pettersson et al.）

CRCに対するピロリ菌除菌の予防効果は、ピロリ菌による腸管免疫とマイクロバイオームのシグネチャーの変化が可逆的であることを示唆している。ピロリ除菌療法後の腸管免疫反応を扱った研究は不足している。最新の唯一の実験的研究で、RalserらはApc変異マウスと野生型マウスを用い、短期間のピロリ菌感染後にクラリスロマイシン、メトロニダゾール、オメプラゾールの3剤併用療法で抗生物質を除菌すると、小腸と結腸の腫瘍形成が非感染対照のレベルまで減少し、ピロリ菌が誘発する腸の炎症とバリア障害の表現型が抑制されることを示した。154例の大腸組織サンプルを分析した結果、ピロリ菌除菌患者では免疫および上皮シグネチャーの表現型が低下していた。さらに、除菌された患者の便の細菌組成は非感染患者と類似していたのに対し、積極的に感染した患者の微生物叢はより遠くに集まっていた。この研究は、CRC予防策としての除菌療法をさらに支持している（図4）（Ralserら、2023）。しかし、Velinらは、除菌が抗がんワクチン接種の有効性を向上させるかどうかを検討するために、B16-PVAメラノーマ細胞を移植してワクチン接種を行う1ヵ月前に、ピロリ菌感染マウスに抗生物質を投与した。除菌は、マウスにおけるピロリ菌誘発のがん免疫応答性低下を実質的に回復させないことが判明した（Osterら、2022年）。新生児マウスをピロリ菌に直接感染させるか、ピロリ菌免疫調節成分で処理し、その後アレルギーモデルでチャレンジした場合にも、ピロリ菌誘導T細胞応答の同様の刷り込みが観察された（Kyburz and Müller, 2017）。これらの知見はCRC以外の実験モデルで得られたものであるが、これらの知見は、ピロリ菌が免疫系に刻み込んだ変化は除菌しても可逆的ではない可能性を示唆しており、宿主に対する治療の選択肢を大きく制限するものである（図3）。したがって、長期感染後の小腸および大腸におけるH. pylori誘導性の免疫系およびマイクロバイオームの変化が、抗生物質の除菌によっても刷り込まれるのか、あるいは可逆的なのかについては、最適な治療法を決定するためにさらに調査する必要がある。

図4
www.frontiersin.org
図4 ピロリ菌除菌治療がCRCのリスクに及ぼす影響は様々である。(A）ピロリ菌の除菌は、特に炎症性CD3+ T細胞とpSTAT3シグナルを減少させ、制御性T細胞を増加させることにより、小腸と結腸の免疫学的恒常性を誘導し、感染による有害な影響を増減させることにより、CRCを予防する可能性がある。さらに、粘液を産生する杯細胞の数が回復し、腸管上皮のバリア機能も回復する可能性がある。抗生物質投与は短期的な腸内細菌異常症を引き起こすだけで、最終的には微生物多様性の高い健康的な組成に回復する。(B）しかし、感染宿主には「ポイント・オブ・ノー・リターン」が存在する可能性もあり、そこではピロリ菌が誘発した腸管および大腸の免疫反応とマイクロバイオームの変化が、抗生物質の除菌後も刷り込まれて残る。高レベルの炎症性T細胞と少数の制御性Treg細胞が残存し、pSTAT3シグナル伝達が持続的に活性化される。さらに、抗生物質療法は微生物のディスバイオシスとα多様性の減少を引き起こす。これらの変化は、抗原の流入を伴うリーキーガットを助長し、悪循環的な炎症誘発サイクルを引き起こす。従って、ピロリ菌の除菌によって大腸発癌を予防することはもはや不可能である。図は腸上皮の模式図である。

3.2 ピロリ除菌の腸内細菌叢への影響
抗生物質が腸内細菌叢に及ぼす影響に対する科学界の関心はかなり高まっている。一般的に、抗生物質は腸内細菌叢やIBDなどの関連疾患に有害な影響を及ぼすため、潜在的に有害であるとみなされることが多くなっている（Ianiro et al.、2016）（Fishbein et al.、2023）。高レベルの抗生物質使用は、大腸新生物のリスク増加とも関連していた（Aneke-Nashら、2021）。さらに、抗生物質に対するピロリ菌の耐性率は世界的に劇的に増加しているが、ピロリ菌に関連した悪性腫瘍を予防するためには、現在のところ抗生物質が唯一の選択肢である(Malfertheiner et al., 2022)。しかし、ある研究では、若く健康な人の腸内細菌叢は短期間の広域抗生物質療法に対して回復力があり、抗生物質治療から1ヵ月半後には回復しうるという証拠が示された（Palleja et al.） Ngらは、抗生物質治療後のヒト微生物叢の回復力と回復能力は著しく高く、一部の分類群の短期間の一過性の変化しか検出されなかったと報告している（Ngら、2019）。したがって、抗生物質除菌後の腸内細菌叢の変化を解明することは、ピロリ菌除菌療法が宿主に及ぼすリスクとベネフィットを読み解き、重み付けする上で極めて重要である。

ピロリ菌除菌後の腸内細菌叢を解析したいくつかの研究では、α-またはβ-ダイバーシティの短期的な変化のみが報告されている。クラリスロマイシン耐性の高い地域では3剤併用療法ではなくビスマス4剤併用療法が第一選択薬として推奨されているが、ピロリ菌関連胃炎の成人患者ではビスマス4剤併用療法後に腸内細菌叢の一時的な変化が報告されている。抗生物質の投与により、バクテロイデーシス（Bacteroidetes）属と放線菌（Actinobacteria）のα多様性と相対量は減少したが、プロテオバクテリア（Proteobacteria）の相対量は増加した。しかし、抗生物質投与後すでに8週目には、細菌の豊富さはベースライン時のレベルにまで回復し、48週目には、すべてのフィラの相対存在量は治療前と有意差はなかった。ここで、治療中に副作用を報告した患者は、プロテオバクテリアの存在量も高かった（Hsu et al.）中国の63人の小児を含む別の研究では、異なるピロリ菌除菌レジメン後の腸内細菌叢の短期および長期の変化を調査した。すべての抗生物質療法（14日間のオメプラゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリンを含む標準3剤併用療法、1週目のオメプラゾール＋アモキシシリン、2週目のオメプラゾール＋クラリスロマイシン、メトロニダゾールを含む逐次療法；オメプラゾールとアモキシシリン、メトロニダゾールとビスマスを14日間投与するビスマスベースの4剤併用療法、オメプラゾールとアモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾールを14日間投与する併用療法）、抗生物質投与から1年後には、選択した抗生物質とは無関係に、濃度と組成がベースラインレベルまで回復した（Zhou et al. , 2021). Heらは、10人の若年無症候性感染成人において、ビスマス4剤併用療法からすでに26週間後に腸内細菌叢が回復したことを報告している。長期的には、腸内細菌叢の異常は認められなかった。その代わりに、有益な分類群であるBlautiaとLachnoclostridiumのレベルが上昇し、有害な分類群であるAlistipesの相対的な存在量が減少し、全体的な組成は健常対照のものに近づいた。除菌後の腸内細菌叢は治療前のピロリ菌関連微生物叢とは異なっていたことから、除菌治療はピロリ菌誘発微生物ディスバイオシスを回復させるのではなく、むしろ消失させ、したがってピロリ菌関連疾患を予防しうると結論づけることができる（He et al.）ピロリ菌陽性者における抗生物質療法の有益な効果は、53人のピロリ菌陽性者の便サンプルを16S rRNA配列決定によって分析した中国の前向き研究でも観察された。ピロリ菌の除菌に成功した場合、プロバイオティックなビフィズス菌関連分類群が濃縮され、4剤併用療法（オメプラゾール、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマスを10日間投与）を受ける前と受けた6ヵ月後の微生物多様性に大きな変化はなかった（Guo et al.）最後に、1620人の患者を含む多施設共同無作為化試験では、抗生物質治療後1年間の追跡調査において、糞便中の微生物多様性と組成の有害な変化はわずかであった。ピロリ菌除菌はまた、例えばインスリン抵抗性、トリグリセリド、LDL値などの代謝パラメータを有意に改善した（Liouら、2019年）。

しかし、ヒトを対象とした研究のなかには、長期にわたる潜在的な有害作用が観察されたものもある。18～30歳のピロリ菌感染若年成人17人を対象とした研究では、16S rRNA分析により抗生物質除菌前後の糞便マイクロバイオームを調査した。腸内細菌叢の全体的な豊かさと均一性は除菌前後であまり変わらなかったが、門レベルでの変化が認められた。特に、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）属の相対量は減少し、一方、ファーミキューテス（Firmicutes）属は除菌後12ヵ月まで増加し、肥満と関連するバクテロイデーテス/ファーミキューテス比のシフトをもたらした。さらに、SCFA産生菌の有意な増加が認められ、代謝異常のリスク上昇につながった（Yap et al.） 3つの異なる追跡期間を持つ24の研究を含むシステミックレビューでは、腸内細菌叢に対するピロリ菌除菌の効果に一貫性がないことが報告されている。糞便サンプルのα多様性は短期的には減少したが、患者の長期観察に関しては信頼できる結論は得られなかった。著者らは、ほとんどの菌叢が長期的にはベースラインレベルまで回復することを見出したが、例えばアクチノバクテリアのレベルは除菌前と比較して除菌後6ヵ月で減少した。これらの結果を総合すると、ピロリ菌除菌のための抗生物質投与は、胃以外の微生物の個体群や濃度に影響を及ぼす可能性が示唆される。これらの変化は、人種や除菌レジメンに大きく依存する（Ye et al.）ピロリ菌の3剤併用療法を受けている人の糞便微生物叢におけるアクチノバクテリアの長期的な相対存在量の減少が、Jakobssonらによって同様に同定された。しかし、一部の個体では、乱れた腸内細菌叢が治療後4年まで残存しており、ピロリ菌除菌が腸内細菌叢に長期にわたって影響を及ぼすことを示している（Jakobsson et al.）

結論として、腸内細菌群集の変化が1年以上持続する抗生物質治療の副作用を報告した研究がある。他の多くの研究では、H. pylori除菌レジメンは腸内細菌叢のα-またはβ-多様性に長期的な影響が確認されなかったことから、安全であるように思われる（図4）。しかし、現在のエビデンスに基づいて、ピロリ菌感染が腸内細菌叢に有害な影響を及ぼし、この腸内細菌叢異常が炎症を引き起こし、大腸発癌を促進する可能性があると仮定すると、ピロリ菌除菌治療後の腸内細菌叢が除菌前の状態に「回復」することは好ましくない。むしろ、除菌後の細菌組成は、（He et al.）腸内細菌群集が除菌前の状態に回復することは、胃のピロリ菌感染が腸内細菌叢の変化を促進し、それが刷り込まれ、活発な感染がなくても持続することを示唆している。したがって、この疑問とその結果について、さらなる研究が必要である。

4 結論と展望
疫学的研究により、ピロリ菌感染者はCRC発症リスクが高いことが示されている。ORがほぼ2で、ピロリ菌感染は、肥満（相対リスク（RR）＝1.10）、糖尿病（RR＝1.42）、喫煙（RR＝1.08）、年齢（RR＝1.20）などの他の非遺伝的素因よりもCRC発症の強いリスク因子であるようだ（Johnsonら、2013；Maら、2018）。ピロリ菌陽性者がCRCを発症する有病率を40％、ORを1.8と仮定すると、ピロリ菌感染に関連するCRC症例の集団帰属リスク（PAR）は25～30％である。このPARを考慮すると、ヨーロッパでは、ピロリ菌除菌療法などの予防策によって、年間110,000件近くのCRC症例を予防できる可能性がある（Eileen et al.、2023年）。したがって、CRCのリスクが高い患者を発見し、その後に介入するためには、根本的なメカニズムを研究する必要がある。

上部消化管と下部消化管間の免疫学的クロストークを介した腸管免疫応答の変調、および腸内細菌叢の形成が、ピロリ菌誘発性CRCの主なメカニズムとして浮上している。ピロリ菌感染によって全体的な微生物叢の豊富さは変化しないが、感染によって小腸および大腸の微生物叢の形成異常が促進され、発癌促進菌や粘液分解菌が増加し、有益な代謝産物産生菌が減少する。ピロリ菌と代謝性疾患との関連、およびそれらが大腸発癌に及ぼす影響を考慮すると、細菌およびそれに対応する代謝シグネチャーの同定は、潜在的な介入手段を同定する上で重要であろう。

特に、抗生物質除菌療法の効果についてはまだ議論の余地があり、H. pyloriに起因するCRCのリスクに対する除菌療法の予防効果の可能性は比較的小さい。現在の科学的エビデンスに基づけば、抗生物質療法はピロリ菌感染者における大腸発癌を予防するための介入となりうる。とはいえ、これらの所見を確認し、長期にわたる慢性感染後のCRCリスクに対するピロリ菌除菌の影響を調査するためには、欧米諸国におけるより多くの前向き研究が早急に必要である。また、ピロリ菌に感染していない場合における、ピロリ菌が誘発する免疫およびマイクロバイオームのシグネチャーの "ポイント・オブ・ノー・リターン "も考慮しなければならない。特に腸内細菌叢と増加するピロリ菌耐性率に関しては、抗生物質治療のリスクとベネフィットを慎重に評価する必要がある。

CagAやVacAのような病原性因子の存在は、ピロリ菌による腸管発癌に重要な役割を果たしているようである。ピロリ菌CagA陽性株は胃癌のリスク上昇と関連していた。この腫瘍形成促進作用がCRCにも関与しているかどうかはまだ不明であり、潜在的な分子機序の解明が必要である。

将来的には、ピロリ菌の活性感染、病原因子、抗生物質の除菌がCRCリスクに及ぼす影響を調べるために、より大規模で前向きな臨床研究が必要である。ピロリ菌が誘発する腸管免疫応答、マイクロバイオーム、メタボロームの変化をより深く表現型解析することは、胃のピロリ菌感染と大腸発がんの正確なメカニズムの解明に役立つに違いない。

著者貢献
VE：執筆-原案。MG：執筆-校閲・編集。RM-L：執筆 - 査読および編集。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版のために財政的支援を受けたことを表明する。DFG GE 2042_21-1、プロジェクト番号535013688。

謝辞
図はbiorender.comを用いて作成した。

利益相反
著者らは、潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない中で研究が行われたことを宣言する。

著者は投稿時にFrontiers誌の編集委員であったことを申告した。このことは、査読プロセスおよび最終的な決定には影響しなかった。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または支持されるものではない。

参考文献
Aneke-Nash, C., Yoon, G., Du, M., Liang, P. (2021). 抗生物質の使用と大腸新生物：系統的レビューとメタ解析。BMJ Open Gastroenterol. 8 (1), e000601. doi: 10.1136/bmjgast-2021-000601

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Balic, J. J., Saad, M. I., Dawson, R., West, A. J., McLeod, L., West, A. C., et al. STAT3の恒常的なセリンリン酸化は、ヘリコバクターが介在する胃疾患を促進する。Am. J. Pathol. 190 (6), 1256-1270. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.01.021.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Banić, M., Franceschi, F., Babić, Z., Gasbarrini, A. (2012). ヘリコバクター・ピロリ感染の胃外症状。Helicobacter 17 Suppl 1, 49-55. doi: 10.1111/j.1523-5378.2012.00983.x

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Berg, G., Rybakova, D., Fischer, D., Cernava, T., Vergès, M.-C. C., Charles, T., et al. マイクロバイオームの定義再考：古い概念と新たな課題。doi: 10.1186/s40168-020-00875-0.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Bimczok, D., Clements, R. H., Waites, K. B., Novak, L., Eckhoff, D. E., Mannon, P. J., et al. ヒト初代胃樹状細胞はピロリ菌に対してTh1反応を誘導する。Mucosal Immunol. 3 (3), 260-269. doi: 10.1038/mi.2010.10

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Blaser, M. J., Perez-Perez, G. I., Kleanthous, H., Cover, T. L., Peek, R. M., Chyou, P. H., et al. cagAを有するヘリコバクター・ピロリ株への感染は、胃の腺癌の発症リスクの増加と関連している。Cancer Res. 55 (10), 2111-2115.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Boleij, A., Hechenbleikner, E. M., Goodwin, A. C., Badani, R., Stein, E. M., Lazarev, M. G., et al. Bacteroides fragilis毒素遺伝子は、大腸癌患者の結腸粘膜に多く存在する。Clin. Infect. Dis. 60 (2), 208-215. doi: 10.1093/cid/ciu787.

PubMed Abstract｜RefRef Full Text｜Google Scholar

Boncristiano, M., Paccani, S. R., Barone, S., Ulivieri, C., Patrussi, L., Ilver, D., et al. ヘリコバクター・ピロリの空胞化毒素は、2つの独立したメカニズムによってT細胞の活性化を阻害する。J. Exp. Med. 198 (12), 1887-1897. doi: 10.1084/jem.20030621.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Boustany, A., Onwuzo, S., Almomani, A., Asaad, I. (2023). Helicobacter pylori感染歴のある患者における大腸がんの疫学とリスク：集団ベースの研究。Ann. Gastroenterol. 36 (2), 203-207. doi: 10.20524/aog.2023.0783

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Bühling, A., Radun, D., Müller, W. A., Malfertheiner, P. (2001). メトロニダゾール、オメプラゾール、クラリスロマイシンによる抗ヘリコバクター3剤併用療法が腸内細菌叢に及ぼす影響。Alimentary Pharmacol. Ther. 15 (9), 1445-1452. doi: 10.1046/j.1365-2036.2001.01033.x

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Butt, J., Epplein, M. (2019). Helicobacter pylori and colorectal cancer-A bacterium going abroad? PloS Pathog. 15 (8), e1007861. doi: 10.1371/journal.ppat.1007861.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Butt, J., Jenab, M., Pawlita, M., Tjønneland, A., Kyrø, C., Boutron-Ruault, M. C., et al. 欧州のコホートにおけるヘリコバクター・ピロリに対する抗体反応と大腸癌発症リスク。Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 29 (7), 1475-1481.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Butt, J., Varga, M. G., Blot, W. J., Teras, L., Visvanathan, K., Le Marchand, L., et al. 米国の多様な集団における大腸がんリスクと関連するヘリコバクター・ピロリ蛋白質に対する血清学的反応。Gastroenterology 156 (1), 175-186.e172. doi: 10.1053/j.gastro.2018.09.054.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Censini, S., Lange, C., Xiang, Z., Crabtree, J. E., Ghiara, P., Borodovsky, M., et al. (1996). cag, a pathogenicity island of Helicobacter pylori, encodes type I-specific and disease-associated virulence factors. Proc. Natl. Acad. このような病原性アイランドは、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）のI型特異的病原因子および疾患関連病原因子をコードしている。

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Chen, L., Xu, W., Lee, A., He, J., Huang, B., Zheng, W., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染、除菌療法およびプロバイオティクス補充が腸内微小環境恒常性に及ぼす影響： eBioMedicine 35, 87-96. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.08.028.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Chen, H. N., Wang, Z., Li, X., Zhou, Z. G. (2016). ヘリコバクター・ピロリの除菌は、腸管形質転換と異形成を有する患者における胃癌のリスクを減少させることはできない：メタアナリシスからのエビデンス。胃がん。19 (1), 166-175. doi: 10.1007/s10120-015-0462-7

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Coleman, O. I., Haller, D. (2021). 大腸癌の病態における微生物-粘液界面。Doi: 10.3390/cancers13040616.

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Cording, S., Fleissner, D., Heimesaat, M. M., Bereswill, S., Loddenkemper, C., Uematsu, S., et al. 腸間膜リンパ節およびパイエル板における通常型およびFoxp3（+）制御性CD4（+）T細胞の増殖を促進する常在細菌叢。Eur. J. Microbiol. 免疫学（Bp） 3 (1), 1-10. doi: 10.1556/EuJMI.3.2013.1.1

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Cornejo-Pareja, I., Martín-Núñez, G. M., Roca-Rodríguez, M. M., Cardona, F., Coin-Aragüez, L., Sánchez-Alcoholado, L., et al. H. pylori除菌治療は、ヒトの腸内細菌叢とGLP-1分泌を変化させる。J. Clin. Med. 8 (4):451. doi: 10.3390/jcm8040451

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Corvinus, F. M., Orth, C., Moriggl, R., Tsareva, S. A., Wagner, S., Pfitzner, E. B., et al. 大腸癌における持続的なSTAT3活性化は、細胞増殖と腫瘍増殖の亢進と関連している。このような研究は、大腸癌におけるSTAT3の持続的な活性化が、細胞増殖と腫瘍増殖の亢進に関連していることを示唆している。

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Dash, N. R., Khoder, G., Nada, A. M., Al Bataineh, M. T. (2019). ヘリコバクター・ピロリが腸内マイクロバイオーム組成に及ぼす影響の探索。PloS One 14 (6), e0218274. doi: 10.1371/journal.pone.0218274.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Eileen, M., Melina, A., Gini, A., Lorenzoni, V., Cabasag, C. J., Mathieu, L., et al. 2020 年と 2040 年における大腸癌の世界的負担：GLOBOCAN による罹患率と死亡率の推計。Gut 72 (2), 338. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327736

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Engler, D. B., Leonardi, I., Hartung, M. L., Kyburz, A., Spath, S., Becher, B., et al. 炎症性腸疾患に対するヘリコバクター・ピロリ特異的防御には、NLRP3インフラマソームとIL-18が必要である。Inflammatory Bowel Dis. 21 (4), 854-861. doi: 10.1097/MIB.000000000318

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Feilstrecker Balani, G., Dos Santos Cortez, M., Picasky da Silveira Freitas, J. E., Freire de Melo, F., Zarpelon-Schutz, A. C., Teixeira, K. N. (2023). ヘリコバクター・ピロリ感染による炎症性腸疾患の免疫応答調節。World J. Gastroenterol. 29 (30), 4604-4615. doi: 10.3748/wjg.v29.i30.4604.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Ferreira, R. M., Pereira-Marques, J., Pinto-Ribeiro, I., Costa, J. L., Carneiro, F., MaChado, J. C., et al. 胃微生物群集プロファイリングにより、dysbiotic cancer-associated microbiotaが明らかになった。Gut 67 (2), 226-236. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314205.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Fishbein, S. R. S., Mahmud, B., Dantas, G. (2023). 腸内細菌叢に対する抗生物質の摂動。Nat. Rev. Microbiol. 21 (12), 772-788. doi: 10.1038/s41579-023-00933-y

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Franceschi, F., Zuccalà, G., Roccarina, D., Gasbarrini, A. (2014). 胃以外でのヘリコバクター・ピロリの臨床的影響。Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11 (4), 234-242. doi: 10.1038/nrgastro.2013.243

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Fridman, W. H., Pagès, F., Sautès-Fridman, C., Galon, J. (2012). ヒト腫瘍における免疫背景：臨床転帰への影響。Nat. がん12(4), 298-306.

PubMedアブストラクト｜Ref 全文｜Google Scholar

Frost, F., Kacprowski, T., Rühlemann, M., Bang, C., Franke, A., Zimmermann, K., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染は、糞便微生物叢の組成および多様性と関連する。Sci. Rep. 9 (1), 20100. doi: 10.1038/s41598-019-56631-4.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Gao, J. J., Zhang, Y., Gerhard, M., Mejias-Luque, R., Zhang, L., Vieth, M., et al. 胃がんの高リスク集団における腸内細菌叢とヘリコバクター・ピロリ関連胃病変との関連。Front. Cell Infect. Microbiol. 8, 202. doi: 10.3389/fcimb.2018.00202

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Ge, Z., Sheh, A., Feng, Y., Muthupalani, S., Ge, L., Wang, C., et al. 異なる消化管細菌叢を有するヘリコバクター・ピロリ感染C57BL/6マウスは、胃病理、微生物および宿主免疫応答が対照的である。Sci. Rep. 8 (1), 8014. doi: 10.1038/s41598-018-25927-2

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Graham, D. Y., Alpert, L. C., Smith, J. L., Yoshimura, H. H. (1988). 異所性カンピロバクター・ピロリ感染は流行性無胃酸症の原因である。Am. J. Gastroenterol. 83 (9), 974-980.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Grahn, N., Hmani-Aifa, M., Fransén, K., Söderkvist, P., Monstein, H. J. (2005). 16S rDNA PCR増幅およびパイロシークエンシング解析によるヒト大腸腺癌に存在するヘリコバクターDNAの分子同定。J. Med. Microbiol. 54 (Pt 11), 1031-1035.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Gravina, A. G., Zagari, R. M., De Musis, C., Romano, L., Loguercio, C., Romano, M. (2018). ヘリコバクター・ピロリと胃外疾患： A review. World J. Gastroenterol. 24 (29), 3204-3221. doi: 10.3748/wjg.v24.i29.3204

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Gray, B. M., Fontaine, C. A., Poe, S. A., Eaton, K. A. (2013). 複雑なT細胞相互作用がマウスのヘリコバクター・ピロリ胃炎に寄与している。Infect. Immun. 81 (3), 740-752. doi: 10.1128/IAI.01269-12.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Guo,Y.、Xu,C.、Gong,R.、Hu,T.、Zhang,X.、Xie,X.、他（2022年）。ヘリコバクター・ピロリ由来のエクソソームCagAは、クローディン-2の発現を促進することにより、慢性大腸炎における腸管上皮バリア機能障害を悪化させる。Gut Pathog. 14 (1), 13. doi: 10.1186/s13099-022-00486-0

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Guo,Y.、Zhang,Y.、Gerhard,M.、Gao,J.J.、Mejias-Luque,R.、Zhang,L.、他（2020）。ヘリコバクター・ピロリの胃腸内細菌叢への影響：胃がん高リスク地域である林区における集団ベースの研究。Gut 69 (9), 1598-1607. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319696

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Guo,C.G.,Zhang,F.,Jiang,F.,Wang,L.,Chen,Y.,Zhang,W.,他（2023）。ヘリコバクター・ピロリ除菌の大腸がん発生率に対する長期効果。Therap Adv. Gastroenterol. 16, 17562848231170943.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Gustafsson, J. K., Johansson, M. E. V. (2022). 腸のホメオスタシスにおける杯細胞と粘液の役割。Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19 (12), 785-803. doi: 10.1038/s41575-022-00675-x

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

He, J., Liu, Y., Ouyang, Q., Li, R., Li, J., Chen, W., et al. ヘリコバクター・ピロリと予兆のない胃外疾患：機序と意義。Front. Microbiol. 13, 972777.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

He, C., Peng, C., Wang, H., Ouyang, Y., Zhu, Z., Shu, X., et al. ヘリコバクター・ピロリの除菌は、無症状の若年成人において、消化管微生物叢を乱すのではなく、むしろ回復させる。ヘリコバクター 24 (4), e12590.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Heimesaat, M. M., Fischer, A., Plickert, R., Wiedemann, T., Loddenkemper, C., Göbel, U. B., et al. Helicobacter pylori induced gastric immunopathology is associated with distinct microbiota changes in the large intestines of long-term infected Mongolian gerbils. ヘリコバクター・ピロリによる胃免疫病理は、長期感染モンゴルスナネズミの大腸における微生物叢の変化と関連している。

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Hilligan, K. L., Ronchese, F. (2020). 樹状細胞による抗原提示とCD4+ Tヘルパー細胞応答の指導。Cell. Mol. Immunol. 17 (6), 587-599. doi: 10.1038/s41423-020-0465-0

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Hitzler, I., Kohler, E., Engler, D. B., Yazgan, A. S., Müller, A. (2012). ヘリコバクター感染の制御とT細胞駆動性胃免疫病理におけるTh細胞サブセットの役割。Front. Immunol. 3, 142. doi: 10.3389/fimmu.2012.00142

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Hooi, J. K. Y., Lai, W. Y., Ng, W. K., Suen, M. M. Y., Underwood, F. E., Tanyingoh, D., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染の世界的有病率：系統的レビューとメタ解析。Gastroenterology 153 (2), 420-429. doi: 10.1053/j.gastro.2017.04.022.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Hou,K.、Wu,Z.-X.、Chen,X.-Y.、Wang,J.-Q.、Zhang,D.、Xiao,C.、他（2022）。健康と疾患における微生物叢。Signal Transduct. Target. Ther. 7 (1), 135. doi: 10.1038/s41392-022-00974-4

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Hsu, P. I., Pan, C. Y., Kao, J. Y., Tsay, F. W., Peng, N. J., Kao, S. S., et al. ビスマス4剤併用療法によるヘリコバクター・ピロリ除菌は、プロテオバクテリアの相対量の増加とバクテロイデーテスおよびアクチノバクテリアの相対量の減少を伴う腸内細菌叢のディスバイオシスをもたらす。ヘリコバクター 23 (4), e12498.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Hu, K. C., Wu, M. S., Chu, C. H., Wang, H. Y., Lin, S. C., Liu, C. C., et al. ヘリコバクター・ピロリ除菌後の大腸腺腫リスクの低下：レトロスペクティブコホート研究。Clin. Infect. Dis. 68 (12), 2105-2113. doi: 10.1093/cid/ciy591. Erratum in： Clin Infect Dis. 2019 Jun 18;69(1):195.

PubMed Abstract｜RefRef Full Text｜Google Scholar

Huang, J. Q., Zheng, G. F., Sumanac, K., Irvine, E. J., Hunt, R. H. (2003). cagA血清陽性と胃癌の関係に関するメタアナリシス。胃腸病学 125 (6), 1636-1644.

PubMed要旨｜全文｜Google Scholar

Ianiro, G., Tilg, H., Gasbarrini, A. (2016). 腸内細菌叢の深い調節因子としての抗生物質：善と悪の狭間で。Gut 65 (11), 1906-1915. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312297.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

飯野千寿子、下山貴之（2021）．Helicobacter pylori感染が腸内細菌叢に及ぼす影響。World J. Gastroenterol. 27 (37), 6224-6230. doi: 10.3748/wjg.v27.i37.6224.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

飯野千尋、下山貴之、千田大輔、新井貴之、千葉大樹、中路聡、他（2018）．ヘリコバクター・ピロリの感染と萎縮性胃炎は、日本人集団における腸内細菌叢の乳酸菌に影響を及ぼす。Front. Immunol. 9. doi: 10.3389/fimmu.2018.00712

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Jackson, L., Britton, J., Lewis, S. A., McKeever, T. M., Atherton, J., Fullerton, D., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染と全身性炎症との関連に関する集団ベースの疫学的研究。doi: 10.1111/j.1523-5378.2009.00711.x.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Javaheri, A., Kruse, T., Moonens, K., Mejías-Luque, R., Debraekeleer, A., Asche, C. I., et al. ヘリコバクター・ピロリのアドヘシンHopQは、ヒトCEACAMと病原性を増強する相互作用を行う。Nat. Microbiol. 2, 16189. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.189

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Jin, E. H., Han, K., Lee, D. H., Shin, C. M., Lim, J. H., Choi, Y. J., et al. 腫瘍部位別にみたメタボリックシンドロームと50歳以前に診断された大腸がんリスクとの関連。Gastroenterology 163 (3), 637-648.e632. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.032

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Johnson,C.M.、Wei,C.、Ensor,J.E.、Smolenski,D.J.、Amos,C.I.、Levin,B.、他（2013年）。大腸がんリスク因子のメタアナリシス。Cancer Causes Control 24 (6), 1207-1222. doi: 10.1007/s10552-013-0201-5.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Käbisch, R., Semper, R. P., Wüstner, S., Gerhard, M., Mejías-Luque, R. (2016). Helicobacter pylori γ-glutamyltranspeptidaseは、グルタミン酸受容体の活性化により寛容原性ヒト樹状細胞を誘導する。J. Immunol. 196 (10), 4246-4252. doi: 10.4049/jimmunol.1501062

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Kaebisch, R., Mejías-Luque, R., Prinz, C., Gerhard, M. (2014). ヘリコバクター・ピロリ細胞毒素関連遺伝子Aは、IL-10を介したSTAT3の活性化を通じて、ヒト樹状細胞の成熟と機能を障害する。J. Immunol. 192(1)、316-323.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Kao, J. Y., Zhang, M., Miller, M. J., Mills, J. C., Wang, B., Liu, M., et al. ヘリコバクター・ピロリの免疫逃避は、マウスにおける樹状細胞誘導性のTregスキューイングとTh17抑制によって媒介される。胃腸病学 138 (3), 1046-1054.

PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar

Kayali, S., Manfredi, M., Gaiani, F., Bianchi, L., Bizzarri, B., Leandro, G., et al. ヘリコバクター・ピロリ、感染経路および感染の再発：最新技術。Acta BioMed. 89 (8-s), 72-76. doi: 10.23750/abm.v89i8-S.7947.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Keenan, J. I., Beaugie, C. R., Jasmann, B., Potter, H. C., Collett, J. A., Frizelle, F. A. (2010). ヒト大腸におけるヘリコバクター種。Colorectal Dis. 12 (1), 48-53. doi: 10.1111/j.1463-1318.2008.01672.x

PubMedアブストラクト｜クロスリーフフルテキスト｜Google Scholar

Khamri, W., Walker, M. M., Clark, P., Atherton, J. C., Thursz, M. R., Bamford, K. B., et al. ヘリコバクター・ピロリは樹状細胞を刺激し、CD4+ Tリンパ球からのインターロイキン-17発現を誘導する。Infect. Immun. 78 (2), 845-853. doi: 10.1128/IAI.00524-09.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Kienesberger, S., Cox, L. M., Livanos, A., Zhang, X. S., Chung, J., Perez-Perez, G. I., et al. 胃ヘリコバクター・ピロリ感染は、局所および遠隔の微生物集団と宿主応答に影響を及ぼす。セルレップ 14 (6), 1395-1407. doi: 10.1016/j.celrep.2016.01.017.

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Kim, T. J., Kim, E. R., Chang, D. K., Kim, Y. H., Baek, S. Y., Kim, K., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染は、早期および進行大腸新生物の独立した危険因子である。ヘリコバクター 22 (3):e12377.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

桐谷和幸、渡辺直樹、西尾明彦、岡崎和彦、木戸正明、佐賀健一郎、他（2007）。ヘリコバクター誘発胃炎の発症におけるパイエル板の重要な役割。Int. Immunol. 19 (4), 435-446. doi: 10.1093/intimm/dxm008.

パブコメ要旨｜全文｜Google Scholar

Koch, M. R. A., Gong, R., Friedrich, V., Engelsberger, V., Kretschmer, L., Wanisch, A., et al. CagA特異的胃CD8(+)組織常在T細胞は、感染初期にヘリコバクター・ピロリを制御する。胃腸病学 164 (4), 550-566.

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Königer, V., Holsten, L., Harrison, U., Busch, B., Loell, E., Zhao, Q., et al. ヘリコバクター・ピロリは、HopQを介してヒトCEACAMをCagAの付着と移動に利用する。Nat. Microbiol. 2, 16188. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.188.

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Kronsteiner, B., Bassaganya-Riera, J., Philipson, N., Hontecillas, R. (2014). ヘリコバクター・ピロリ感染時のCD8+ T細胞と細胞傷害性応答の役割に関する新たな知見。Gut Microbes 5 (3), 357-362.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Kvin, L., Mark, T. W., Sureshkumar, M., Jennifer, L. L., Eric, R. G., Yan, F., et al. 胃発癌のヘリコバクター・ピロリINS-GASマウスモデルにおいて、制限された常在細菌叢による胃コロニー形成は、多様な腸内細菌叢による腫瘍性病変の促進を再現する。Gut 63 (1), 54. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305178

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Kwon, S. K., Park, J. C., Kim, K. H., Yoon, J., Cho, Y., Lee, B., et al. ヒト胃微生物叢移植は、無菌マウスにおける前悪性病変を再現する。胃内細菌叢移植は無菌マウスにおける前がん病変を再現する。

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Kyburz, A., Müller, A. (2017). ヘリコバクター・ピロリと胃外疾患。Curr. Top. Microbiol. Immunol. 400, 325-347. doi: 10.1007/978-3-319-50520-6_14

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Lee, Y. C., Chiang, T. H., Chou, C. K., Tu, Y. K., Liao, W. C., Wu, M. S., et al. ヘリコバクター・ピロリ除菌と胃がん発生率との関連： A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 150 (5), 1113-1124.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2016.01.028

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Lin, Y. L., Chiang, J. K., Lin, S. M., Tseng, C. E. (2010). ヘリコバクター・ピロリ感染とメタボリックシンドロームの合併は、大腸腺腫のリスクをさらに増加させる。World J. Gastroenterol. 16 (30), 3841-3846. doi: 10.3748/wjg.v16.i30.3841

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Liou, J. M., Malfertheiner, P., Lee, Y. C., Sheu, B. S., Sugano, K., Cheng, H. C., et al. 胃癌予防のためのヘリコバクター・ピロリのスクリーニングと除菌：台北グローバルコンセンサス。Gut. 69 (12), 2093-2112. doi: 10.1136/gutjnl-2020-322368

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Liu, I. L., Tsai, C. H., Hsu, C. H., Hu, J. M., Chen, Y. C., Tian, Y. F., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染と大腸がんリスク：全国住民ベースのコホート研究。Qjm 112 (10), 787-792. doi: 10.1093/qjmed/hcz157.

PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar

Lofgren, J. L., Whary, M. T., Ge, Z., Muthupalani, S., Taylor, N. S., Mobley, M., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染INS-GASマウスにおける常在菌叢の欠如は胃炎を軽減し、上皮内新生物を遅らせる。胃腸病学 140 (1), 210-220.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Lu,D.、Wang,M.、Ke,X.、Wang,Q.、Wang,J.、Li,D.、他（2022年）。ピロリ菌感染と大腸ポリープとの関連：観察研究のメタアナリシス。Front. Med. 8. doi: 10.3389/fmed.2021.706036

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Ma, C., Dong, X. (2011). 大腸がん由来のfoxp3+IL-17+ T細胞は、腫瘍特異的CD8+ T細胞を抑制する。Scandinavian J. Immunol. 74 (1), 47-51. doi: 10.1111/j.1365-3083.2011.02539.x

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Ma, Y., Yang, W., Song, M., Smith-Warner, S. A., Yang, J., Li, Y., et al. 米国の2つの大規模前向きコホートにおける2型糖尿病と大腸がんリスク。Br. J. Cancer 119 (11), 1436-1442. doi: 10.1038/s41416-018-0314-4.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Madala, S., MacDougall, K., Surapaneni, B. K., Park, R., Kasi, A., Girotra, M. (2021). ヘリコバクター・ピロリ菌と肝細胞がんの発症との関係：系統的レビューとメタ解析。J. Clin. Oncol. 39 (15_suppl), 4091-4091. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4091

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Mahdavi, J., Sondén, B., Hurtig, M., Olfat, F. O., Forsberg, L., Roche, N., et al. 持続感染と慢性炎症におけるヘリコバクター・ピロリのSabAアドヘシン。科学297 (5581), 573-578.

ピロリ菌のSabAアドヘシンについて

Malfertheiner, P., Camargo, M. C., El-Omar, E., Liou, J. M., Peek, R., Schulz, C., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染。Nat. Rev. Dis. プライマー 9 (1), 19. doi: 10.1038/s41572-023-00431-8

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Malfertheiner, P., Megraud, F., Rokkas, T., Gisbert, J. P., Liou, J. M., Schulz, C., et al. ヘリコバクター・ピロリ感染の管理：マーストリヒトVI/フローレンス・コンセンサスレポート。Gut. 1-39, gutjnl-2022-327745.

CrossRef 全文｜Google Scholar

Maloy, K. J., Powrie, F. (2011). 炎症性腸疾患における腸の恒常性とその破綻。Nature 474 (7351), 298-306.

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

Marshall, B., Warren, J. R. (1984). 胃炎および消化性潰瘍患者の胃における正体不明の曲がった桿菌。Lancet 323 (8390), 1311-1315. doi: 10.1016/S0140-6736(84)91816-6

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Martínez, L. E., Hardcastle, J. M., Wang, J., Pincus, Z., Tsang, J., Hoover, T. R., et al. ヘリコバクター・ピロリ株は、粘性の高い環境下で強固な運動性を維持するために、細胞の形状と鞭毛の数を変化させる。Mol. Microbiol. 99 (1), 88-110. doi: 10.1111/mmi.13218.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Martin-Nuñez, G. M., Cornejo-Pareja, I., Clemente-Postigo, M., Tinahones, F. J. (2021). 腸内細菌叢：ヘリコバクター・ピロリ感染と代謝異常のミッシングリンク？Front. Endocrinol. (ローザンヌ）12, 639856.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Meucci, G., Tatarella, M., Vecchi, M., Ranzi, M. L., Biguzzi, E., Beccari, G., et al. 大腸腺腫および癌患者におけるヘリコバクター・ピロリ感染の高い有病率。J. Clin. Gastroenterol. 25 (4), 605-607. doi: 10.1097/00004836-199712000-00011

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Michael, C. (2019). リーキーガット：ヒトにおけるメカニズム、測定および臨床的意義。Gut 68 (8), 1516. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318427.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Mlecnik, B., Tosolini, M., Charoentong, P., Kirilovsky, A., Bindea, G., Berger, A., et al. 生体分子ネットワーク再構築により、大腸癌の生存に関連するT細胞ホーミング因子が同定された。消化器病学 138 (4), 1429-1440.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Møller, H., Heseltine, E., Vainio, H. (1995). 片睾丸、肝フルク、ヘリコバクター・ピロリに関するワーキンググループ報告書。1994年6月7-14日、リヨン、IARCにて開催。Int. この論文では、ピロリ菌の感染経路とその予防法について解説している。

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Monstein, H. J., Olsson, C., Nilsson, I., Grahn, N., Benoni, C., Ahrné, S. (2005). ヒト結腸・直腸生検DNAの多重置換増幅：16S rDNAベースのTTGEおよびパイロシーケンス解析による細菌プロファイリングとヘリコバクター・ピロリDNAの同定。J. Microbiol. この論文では、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori-DNA）のプロファイリングと同定について、16S rDNAを用いたTTGEとパイシークエンシングによる解析を行った。

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Morris, A., Nicholson, G. (1987). Campylobacter pyloridisの摂取は胃炎と空腹時胃pH上昇を引き起こす。Am. J. Gastroenterol. 82 (3), 192-199.

PubMed Abstract｜Google Scholar

Moss, S. F. (2017). ヘリコバクター・ピロリと胃がんを結びつける臨床的証拠。Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 3 (2), 183-191. doi: 10.1016/j.jcmgh.2016.12.001.

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

欧米および東アジアのヘリコバクター・ピロリ株では、c-Srcおよびc-AblキナーゼがCagAエフェクタータンパク質の階層的なリン酸化と機能を制御している。J. Clin. Invest. 122 (4), 1553-1566.

PubMed Abstract｜RefRef Full Text｜Google Scholar

永井聡、三室秀樹、山田哲也、馬場康弘、諸葛孔明、野地敏彦、他（2007）．ヘリコバクター・ピロリ誘発胃炎の誘発におけるパイエル板の役割。Proc. Natl. Acad. 米国科学アカデミー紀要 104 (21), 8971-8976.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Nam, K. W., Baeg, M. K., Kwon, J. H., Cho, S. H., Na, S. J., Choi, M. G. (2013). ヘリコバクター・ピロリ血清陽性は大腸新生物と正の相関がある。Korean J. Gastroenterol. 61 (5), 259-264. doi: 10.4166/kjg.2013.61.5.259

パブコメ抄録｜クロスリード全文｜Google Scholar

Ndegwa, N., Ploner, A., Andersson, A. F., Zagai, U., Andreasson, A., Vieth, M., et al. ヘリコバクター・ピロリ有病率の低い一般集団における胃内細菌叢と胃病変との関連。Clin. Transl. Gastroenterol. 11 (7), e00191. doi: 10.14309/ctg.00000000000191

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Ng, K. M., Aranda-Díaz, A., Tropini, C., Frankel, M. R., Van Treuren, W., O'Loughlin, C. T., et al. 抗生物質投与後の腸内細菌叢の回復は、宿主の食事、コミュニティーの状況、環境リザーバーに依存する。Cell Host Microbe 26 (5), 650-665. doi: 10.1016/j.chom.2019.10.011.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Odenbreit, S., Püls, J., Sedlmaier, B., Gerland, E., Fischer, W., Haas, R. (2000). IV型分泌によるヘリコバクター・ピロリ菌CagAの胃上皮細胞への移行。科学 287 (5457), 1497-1500.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Oertli, M., Noben, M., Engler, D. B., Semper, R. P., Reuter, S., Maxeiner, J., et al. Helicobacter pylori γ-glutamyl transpeptidase and vacuolating cytotoxin promote gastric persistence and immune tolerance. Proc. Natl. Acad. (8)、3047-3052. doi: 10.1073/pnas.1211248110.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Ottemann, K. M., Lowenthal, A. C. (2002). ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）は初期コロニー形成と強固な感染を達成するために運動性を利用する。Infect. Immun. 70 (4), 1984-1990. doi: 10.1128/IAI.70.4.1984-1990.2002.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Oster, P, Vaillant, L, Riva, E, McMillan, B, Begka, C, Truntzer, C, et al. ヘリコバクター・ピロリ感染は、がん免疫療法の有効性に有害な影響を及ぼす。Gut. 71 (3), 457-466. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323392

PubMed要旨｜全文｜Google Scholar

Palframan, S. L., Kwok, T., Gabriel, K. (2012). Vacuolating cytotoxin A (VacA)、ヘリコバクター・ピロリ病原の鍵となる毒素。Front. Cell Infect. Microbiol. 2, 92. doi: 10.3389/fcimb.2012.00092

ヘリコバクター・ピロリの病原性タンパク質であるヘリコバクター・ピロリリン。

Palleja, A., Mikkelsen, K. H., Forslund, S. K., Kashani, A., Allin, K. H., Nielsen, T., et al. 抗生物質曝露後の健康な成人の腸内細菌叢の回復。Nat. Microbiol. 3 (11), 1255-1265. doi: 10.1038/s41564-018-0257-9

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Parsonnet, J., Friedman, G. D., Orentreich, N., Vogelman, H. (1997). CagA陽性またはCagA陰性のヘリコバクター・ピロリ感染者における胃癌のリスク。Gut 40 (3), 297.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Pereira, M. I., Medeiros, J. A. (2014). 胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫におけるヘリコバクター・ピロリの役割。World J. Gastroenterol. 20 (3), 684-698. doi: 10.3748/wjg.v20.i3.684

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Pettersson, A. K., Santoni, G., Yan, J., Radkiewicz, C., Xie, S., Birgisson, H., et al. コホートプロフィール：北欧ヘリコバクター・ピロリ除菌プロジェクト（NordHePEP）。Scand. J. Gastroenterol. 58 (5), 453-459. doi: 10.1080/00365521.2022.2144435.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

ピンコック, S. (2005). ノーベル賞受賞者のロビン・ウォーレンとバリー・マーシャル。Lancet 366 (9495), 1429. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67587-3.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Pleguezuelos-Manzano, C., Puschhof, J., Rosendahl Huber, A., van Hoeck, A., Wood, H. M., Nomburg, J., et al. 遺伝毒性pks(+)大腸菌による大腸癌の変異シグネチャー。Nat. 580 (7802), 269-273. doi: 10.1038/s41586-020-2080-8

CrossRef 全文｜Google Scholar

Qing, Y., Wang, M., Lin, Y. M., Wu, D., Zhu, J. Y., Gao, L., et al. ヘリコバクター・ピロリ関連胃疾患と大腸新生物の相関。World J. Gastroenterol. 22 (18), 4576-4584. doi: 10.3748/wjg.v22.i18.4576.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Quiding-Järbrink, M., Lundin, B. S., Lönroth, H., Svennerholm, A. M. (2001). ヘリコバクター・ピロリ感染者におけるCD4+およびCD8+ T細胞応答。Clin. Exp. Immunol. 123 (1), 81-87. doi: 10.1046/j.1365-2249.2001.01427.x

PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar

Rad, R., Gerhard, M., Lang, R., Schöniger, M., Rösch, T., Schepp, W., et al. ヘリコバクター・ピロリの血液型抗原結合アドヘシンは、細菌のコロニー形成を促進し、非特異的免疫応答を増強する1。J. Immunol. 168 (6), 3033-3041. doi: 10.4049/jimmunol.168.6.3033

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Ralser, A., Dietl, A., Jarosch, S., Engelsberger, V., Wanisch, A., Janssen, K. P., et al. ヘリコバクター・ピロリは、腸管免疫を調節し粘液分解微生物叢シグネチャーを誘導することにより、大腸発癌を促進する。腸内細菌叢シグネチャーを誘導することにより、大腸発がんを促進する。

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Rauws, E. A., Tytgat, G. N. (1990). Helicobacter pyloriの除菌に伴う十二指腸潰瘍の治癒。Lancet 335 (8700), 1233-1235. doi: 10.1016/0140-6736(90)91301-p

PubMedアブストラクト｜クロス全文｜Google Scholar

Robinson, K., Kenefeck, R., Pidgeon, E. L., Shakib, S., Patel, S., Polson, R. J., et al. ヘリコバクター・ピロリ誘発性消化性潰瘍疾患は、不十分な制御性T細胞応答と関連している。腸 57 (10), 1375.

PubMed Abstract｜全文｜Google Scholar

Schmees, C., Prinz, C., Treptau, T., Rad, R., Hengst, L., Voland, P., et al. ヘリコバクター・ピロリのγ-グルタミルトランスペプチダーゼによるT細胞増殖の阻害。胃腸病学 132 (5), 1820-1833.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Schulz, C., Schütte, K., Koch, N., Vilchez-Vargas, R., Wos-Oxley, M. L., Oxley, A. P. A., et al. ヘリコバクター感染の有無にかかわらず、上部消化管の活性細菌群。Gut 67 (2), 216-225. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312904.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Shi,Y.,Liu,X.F.,Zhuang,Y.,Zhang,J.Y.,Liu,T.,Yin,Z.,他（2010）。ヘリコバクター・ピロリに誘導されたTh17応答は、Th1細胞応答を修飾し、細菌の増殖に有益であり、マウスにおける病理学に寄与する。J. Immunol. 184 (9), 5121-5129. doi: 10.4049/jimmunol.0901115

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

柴山和彦、和知野淳一、荒川洋一、Saidijam, M., Rutherford, N. G., Henderson, P. J. F. (2007). ヘリコバクター・ピロリにおけるγ-グルタミルトランスペプチダーゼおよびグルタミン酸輸送を介したグルタミンおよびグルタチオンの代謝：この菌の病態生理における意義の可能性。Mol. Microbiol. 64 (2), 396-406. doi: 10.1111/j.1365-2958.2007.05661.x

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Shmuely, H., Passaro, D., Figer, A., Niv, Y., Pitlik, S., Samra, Z., et al. Helicobacter pylori CagAの状態と大腸がんとの関係。Am. J. Gastroenterol. 96 (12), 3406-3410. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.05342.x

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Song, M., Chan, A. T., Sun, J. (2020). 大腸がんのリスクに対する腸内細菌叢、食事、環境の影響。Gastroenterology 158 (2), 322-340. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.048.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Suerbaum, S., Michetti, P. (2002). ヘリコバクター・ピロリ感染。ヘリコバクター・ピロリ感染。347 (15), 1175-1186.

クロスレフ・フルテキスト｜Google Scholar

Tan, M. P., Pedersen, J., Zhan, Y., Lew, A. M., Pearse, M. J., Wijburg, O. L. C., et al. CD8+T細胞は、CD4+T細胞が存在しないヘリコバクター・ピロリ感染マウスにおける重篤な胃炎と関連している。Infect. Immun. 76 (3), 1289-1297. doi: 10.1128/IAI.00779-07.

PubMed Abstract｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Ternes, D., Karta, J., Tsenkova, M., Wilmes, P., Haan, S., Letellier, E. (2020). 大腸がんにおけるマイクロバイオーム：メタオミクスからメカニズムに至るには？Trends Microbiol. 28 (5), 401-423. doi: 10.1016/j.tim.2020.01.001.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Vasapolli, R., Schütte, K., Schulz, C., Vital, M., Schomburg, D., Pieper, D. H., et al. 健常人の消化管全体における転写活性細菌の解析。Gastroenterology 157 (4), 1081-1092.e1083. doi: 10.1053/j.gastro.2019.05.068.

PubMedアブストラクト｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Wang, M., Yang, G., Tian, Y., Zhang, Q., Liu, Z., Xin, Y. (2023). 胃がんにおける腸内細菌叢の役割：免疫制御と免疫療法。Front. Immunol. doi: 10.3389/fimmu.2023.1183331.

パブコメ抄録｜全文｜Google Scholar

ウィークス, D. L., エスカンダリ, S., スコット, D. R., サックス, G. (2000). H+ゲート型尿素チャネル：ヘリコバクター・ピロリのウレアーゼと胃コロニー形成との関連。科学 287 (5452), 482-485.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

Wu, Q., Yang, Z. P., Xu, P., Gao, L. C., Fan, D. M. (2013). ヘリコバクター・ピロリ感染と大腸新生物のリスクとの関連：系統的レビューとメタ解析。Colorectal Dis. 15 (7), e352-e364. doi: 10.1111/codi.12284.

PubMedアブストラクト｜クロスリーフフルテキスト｜Google Scholar

Xiang, Z., Censini, S., Bayeli, P. F., Telford, J. L., Figura, N., Rappuoli, R., et al. ヘリコバクター・ピロリ43株におけるCagAとVacAの病原性因子の発現解析から、臨床分離株は大きく2つのタイプに分けられ、CagAは液胞化細胞毒の発現には必要ないことが明らかになった。Infect. Immun. 63 (1), 94-98. doi: 10.1128/iai.63.1.94-98.1995.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Xiao, M., Wang, Y., Gao, Y. (2013). ヘリコバクター・ピロリ感染と膵がん発症との関連：メタアナリシス。論文タイトル：膵臓がん発症とヘリコバクター・ピロリ感染との関連：メタアナリシス.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Xu,C.,Fan,L.,Lin,Y.,Shen,W.,Qi,Y.,Zhang,Y.,他（2021）。フソバクテリウム・ヌクレアタムは、miR-1322/CCL20軸とM2極性化を介して大腸がんの転移を促進する。腸内細菌 13 (1), 1980347.

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Yang, J., McDowell, A., Kim, E. K., Seo, H., Lee, W. H., Moon, C.-M., et al. 腸内マイクロバイオーム解析による大腸がん診断モデルの開発と食事リスク評価。Exp. Mol. Med. 51 (10), 1-15. doi: 10.1038/s12276-019-0313-4.

CrossRef 全文｜Google Scholar

Yang,L.、Zhang,J.、Xu,J.、Wei,X.、Yang,J.、Liu,Y.、他（2019b）。Helicobacter pylori infection aggravates dysbiosis of gut microbiome in children with gastritis. Front. Cell Infect. Microbiol. 9, 375. doi: 10.3389/fcimb.2019.00375

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

Yan, L., Chen, Y., Chen, F., Tao, T., Hu, Z., Wang, J., et al. ヘリコバクター・ピロリ除菌の胃がん予防効果： 26.5年間の追跡を行った無作為化対照試験の更新報告。Gastroenterology. 163 (1), 154-162.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2022.03.039

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

横田慎一郎、今野雅彦、藤原慎一郎、戸板直樹、高橋正樹、山本早苗、他（2015）．mutilocus sequence typingおよびrandom amplified polymorphic DNA fingerprintingにより決定された日本におけるヘリコバクター・ピロリの家族内感染、優先的に母子感染および腔内感染。ヘリコバクター 20 (5), 334-342.

ヘリコバクター感染症に関する研究。

Yong, X., Tang, B., Li, B. S., Xie, R., Hu, C. J., Luo, G., et al. ヘリコバクター・ピロリの病原因子CagAは、複数のシグナル伝達経路を介して胃がんの腫瘍化を促進する。Cell Commun. シグナル 13, 30.

パブコメ抄録｜クロスリファレンス全文｜Google Scholar

張浩（Zhang, H., Liao, Y., Zhang, H., Wu, J., Zheng, D., Chen, Z. (2020). 細胞毒素関連遺伝子Aは、大腸腺腫におけるヘリコバクター・ピロリの発がん性を増加させる。Int. J. Biol. マーカー 35 (1), 19-25. doi: 10.1177/1724600819877193

PubMedアブストラクト｜全文｜Google Scholar

Zumkeller, N., Brenner, H., Zwahlen, M., Rothenbacher, D. (2006). ヘリコバクター・ピロリ感染と大腸がんリスク：メタアナリシス。ヘリコバクター 11 (2), 75-80. doi: 10.1111/j.1523-5378.2006.00381.x

PubMedアブストラクト｜RefRefフルテキスト｜Google Scholar

キーワード Helicobacter pylori、大腸がん、腸内マイクロバイオーム、免疫応答、除菌療法、抗生物質

引用 Engelsberger V, Gerhard M and Mejías-Luque R (2024) Helicobacter pylori感染が腸内細菌叢、免疫、大腸がんリスクに及ぼす影響。Front. Cell. Infect. Microbiol. 14:1339750.

受理：2023年11月16日 16 November 2023; Accepted： 2024年1月10日；
発行：2024年1月26日

編集者

ヌリア・ミュレ・マルガレフ、カタルーニャ腫瘍学研究所、スペイン
査読者

Arjun Singh、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、米国
Ipshita Upadhyay、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校、米国
Zeeshan Ahmad, ウェイン州立大学, 米国
Copyright © 2024 Engelsberger, Gerhard and Mejías-Luque. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Raquel Mejías-Luque, raquel.mejias-luque@tum.de

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

こんな人たちも見ています
フェロプトーシス研究のための細胞ベースモデル系の開発
Bjarne Goebel, Laura Carpanedo, Susanne Reif, Tamara Göbel, Svenja Simonyi, Nils Helge Schebb, Dieter Steinhilber, Ann-Kathrin Häfner

日本脳炎ウイルス感染の臨床的確定例と疑い例の不一致
Wei Li, Yuliang Feng, Hongrong Zhong, Mingfeng Jiang, Jiake Zhang, Shihua Lin, Na Chen, Shusen He, Kai Zhang, Shihong Fu, Huanyu Wang, Guodong Liang

HFD誘発ラット膀胱変化におけるアクアポリン-1およびアクアポリン-3発現制御におけるビタミンDと間欠的絶食の役割の可能性
ヘンド・M・ハッサン、ランダ・エル・ガマル、ワラア。H. E. Hamed、Ola Ali Habotta、Mervat Samy、Rasha Elmowafy、Eman Mohamed ElNashar、Mansour Abdullah Alghamdi、Rashid A. Aldahhan、Khulood Mohammed Al-Khater、Mohammed A. Alshehri、Magda E. Ahmed

全ゲノム配列決定と機械学習によるヘリコバクター・ピロリの複雑な抗生物質耐性パターンの解読
Jianwei Yu、Yan Jia、Qichao Yu、Lan Lin、Chao Li、Bowang Chen、Pingyu Zhong、Xueqing Lin、Huilan Li、Yinping Sun、Xuejing Zhong、Yuqi He、Xiaoyun Huang、Shuangming Lin、Yuanming Pan

腸内細菌叢と様々な喘息表現型との因果関係に関する遺伝学的証拠：2標本メンデルランダム化研究
鄭智玄、呉毅興、傑志軍、李星景、張静

フッター

ガイドライン

探索

アウトリーチ

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？