極論で放射線治療医が語る進行期肺がん治療

https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/search/cancer/report/202012/568059.html

をみて、考えたことを放射線治療医の極論としてつらつらと。

※CRTの併用薬剤について
　結局、CRTの併用薬は『増感剤』と
　個人的には割り切ってる。
　組織型によって変える、という余地は
　残っているが、結局何を組み合わせても
　最終的に「治る」人は
　臨床試験で2割、
　実臨床で10-15%と変わりなしだからだ。

　こんな事言い出すと、ケモラジの
　局所→放射線　遠隔→ケモ
　という（教科書的な）併用式は
　壊れてしまうが、なおしているのは
　「ケモによって増感された放射線治療」
　であって、ケモのあれこれは
　OSには響いてくるが、
　（実際コテコテまで治療をしまくる
　　日本の臨床試験の方が
　　大規模な世界的な臨床試験より
　　OSはいい印象がある）
　最終的に患者が求める「治癒」には
　繋がってなかった、というのが
　20年の停滞の一因だろう。

※肺臓炎の中でもG5について
　個人的に食道癌や肺癌の症例をあちこちで
　レトロで合計250例以上解析したり、
　日常臨床でガンガン攻めた印象としては
　G5は『ある一定以上照射する場合』
　起こってしまうことのある「不幸な有害事象」
　であって、正直V〇〇とかと関係ない
　1〜2%の肺の過剰反応なのかもしれん、
　と思っている。
　（乳腺の放射線肺臓炎とかも同じ頻度なのは
　　偶然か、必然かは分からない）

　食道癌で40Gy、肺の緩和照射で45Gyで
　起こった経験もある。

起こってしまった症例だけ集めて解析する、
　ってのを多くの人でやるべし、とは思う。

　ただ、文献的にも個人的経験でも
　『間質性肺炎』は間違いなくやばい因子。

※放射線肺臓炎、主にG3について
　G1と2の違いは正直主治医によって
　ステロイドの閾値が違うので、あまり
　比較する意義を感じない。

　放射線肺臓炎は肺癌根治CRTには
　必発なので、大事なのは患者のQOLに関係する
　酸素の必要性、つまりG3の頻度。

　G3は多くで言われている通りV20が
　かなり関係している、というか20-30Gyの
　中線量がかなり関係してると思う。
　（背景肺というか、間質影はより重要）

　low dose bathについては意見分かれると
　思うが、定位照射や、VMATの自己経験から
　しても、あんまり重要ではない気がする
　
　治療上、根治線量体積が増えると
　中線量は増えるので、大きい腫瘍や
　下葉の腫瘍（どしても周りの肺の体積
　が多い）は原発だけの定位照射や、
　手術の組み合わせがいいと思う

※手術との併用について
　いわゆる、「切除可能III期」はなかなか難しい。
　免疫療法導入前だと、先述の通り
　大きい腫瘍・下葉の腫瘍は手術併用が良いと思う。

　その際に「手術で安全にとり切れる」と思われる
　原発ならばわざわざRTの照射範囲に入れなくても
　いいのでは、と個人的には感じている。

　一方で縦隔は照射をすべきと思う。
　N2肺がんで手術単独＜術前ケモ・ケモラジなのは
　縦隔に対する効果だと個人的には思っている。
　縦隔リンパ節郭清は予後改善のデータに乏しく
　（ちゃんと肺がんガイドラインでもそう書いてある）
　乳腺でいうところの「センチネルリンパ節生検」
　と同じで、術後療法を規定するための
　予後予測因子を得るための手技、と考えている。

　確かに術前ケモラジ後、縦隔リンパ節のみ陽性
　という群は存在するし、そういう症例では
　郭清の意味もあるのかもしれないが、
　「リンパ節をとったら陽性だった」と
　「リンパ節の郭清をしたら予後が良くなる」
　は必ずしも一緒ではないという気がする。

※PACIFIC試験のインパクト
　20年来高い壁としてそびえたっていたIII期肺がんで
　ランダム化比較で優位性を示した！！
　というのは本当に肺がんの歴史の金字塔的試験である。

　PFSのHRが0.55（ESMO2020）で、
　4年のPFSが35%ぐらい、ということで
　20％⇒35％と上昇、端的に言うと
　化学放射線療法の4年PFS
　+（all　comerでの）免疫療法の4年PFS
　という印象である。

　相乗効果、なのか加算効果なのかはわからないが、
　これまでの化学療法を軸に回す戦略が
　ことごとく失敗に終わってきたことを思うと
　今後のCRTは免疫療法を主軸に回っていくのは間違いない

　PACIFICでの免疫チェクポイントの期間は
　1年だが、IV期では一年よりも休まず
　継続がいい（ニボのデータだが）
　https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.00131?af=R
　というデータもあるが、
　費用のことも　考えるとむしろいい落とし所と思う。
　後の免疫療法でPFSのプラトー以上に『治った』患者は
　いるのかもしれない。

　ESMOのデータで
　２年⇒４年のPFSが
　イミフィンジ群　44.8%⇒35.3%
　コントロール群　24.8%⇒19.5%
で、イミフィンジ下がりすぎ？
　と思ったが減少率は21%程度で変わらず、
　進行というよりは
　今までの治療の患者解析経験からは
　他病死なのかな、と思う。

※免疫療法を軸として考えると…

　NLR（リンパ球高値）、所属リンパ節の
　プライミング効果を落とさない
　（予防照射しない、郭清すると効果落ちる）
　などが報告としてはある

　☆化学療法　
　　前述の通り、放射線治療の増感剤
　　としてはなんでもいい、と思っている
　　特定の化学療法が、リンパ球減少に影響
　　するかは知らないが、そういうレジメンは
　　回避したい。

　☆手術
　　基本的には免疫療法より後に持っていきたい
　　サルベージ手術としてとっておく、
　　という戦略もありと思っている

　　もし免疫療法を後治療として
　　考えるのであれば、リンパ節郭清はしない方が
　　いいかもしれない

　☆放射線治療
　　本題。　まずは、一般のX線の話。
　　前述のとおり、IFRTがますます主流になると思われる。
　　縦隔の線量は免疫療法の効き目を上げるためと、
　　今まで縦隔リンパ節再発だけの患者は個人的経験として
　　少ないので、線量は抑える方が良いと思う。

　　原発に関しては線量増加をするのは一手と思う
　（特に局所再発が多いといわれるSq）
　　肺線量を押さえて、原発の線量を上げるため、
　　定位的に照射する、というのが流行るかもしれない
　https://www.ofunachuohp.net/rt/treatment/lung-tumor2.html
　　こんな感じ。
　
　　一度やってみるとVMATの分布はかなり魅力的。
　　肺臓炎もRTOGのtrialでも少ないというデータがあるし
　　積極的に行っていく（上記のようなSIBも含め）
　　というのが時代の流れであろうと思う。

　　OARとしては肺だけでなく、椎体や胸骨、
　　心臓などいろいろバランスをとって考えていかねば
　　ならなそう。

　　陽子線に関しては、縦隔リンパ節、
　　浸潤して固定している腫瘍に関しては
　　かなり優位と思うが、
　　原発が動く場合、縮小してくる場合は
　　かなりロバストネスに不安を感じてしまう。
　
　　ネットで教えてもらった

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33227444/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33227444/

　　この論文の成績はかなり良い。アジュバントの
　　イミフィンジはない時代で、臨床試験とはいえ
　　PFSが30-40％というのはかなりスゴイ。

　　縦隔リンパ節やや少なめ、動きが大きければ
　　スキャンニングにこだわらず、パッシブ照射　
　　マーカー入れて、息止め。中央値で2.5回の再計画
　　ここまでやれば、という感じ。　

　　個人的結論としては
　　・照射はVMAT、もしくは上記のようにかなり気を使った陽子線照射
　　・原発はD95などの処方で線量増加をこころみるのも
　　　対象を絞って行うのは〇とおもう
　　・縦隔は線量増加は色々危険なので従来通りを踏襲しD50処方
　　　線量はやや少なめでもいいかもしれない
　　・肺野に関しては照射されない部分を作るのか、
　　　むしろ心臓や椎体などの「あらたなOAR」を守るため
　　　VMATで回らない角度をつくるか、全周回すかは個人的に興味がある。
　
　　FLASHに関しては未知数。

　☆4者併用？
　　やはり免疫機能を考えると、ラストは手術だろう。
　　今までの色々なphaseIIなども見ると、免疫療法は
　　CRTと併用、もしくはCRT後がよさそう
　　RTを抜く、というのは免疫療法に肩入れすぎな気もするし
　　大きい腫瘍は免疫療法効きにくい、という
　　イメージもあるので、腫瘍のデバルキング、
　　ネオアンチゲンの放出など考えて

　　CRT⇒ICI⇒opeを勧めたい。

※　つきまとう肺臓炎の問題

　　いわれているより、個人的にはイミフィンジで肺臓炎
　　増えている感じがある。やはり肺線量と
　　間質影やKL-6も考慮して、イミフィンジにこだわらず
　　あえて、CRT→opeを選択する、というのもありな気がする