レミマゾラムによるCaハンドリングについて：PLoS One. 2022 Feb 1;17(2):0263395.
Characterization of intracellular calcium mobilization induced by remimazolam, a newly approved intravenous anesthetic
Tomoaki Urabe, et al.
PLoS One. 2022 Feb 1;17(2):0263395.
要旨
この研究論文は、レミマゾラムが細胞内カルシウム濃度を上昇させる効果を調査しており、この新しく承認された静脈麻酔薬が、濃度依存的に小胞体（ER）からカルシウムを動員することを示唆しています。研究では、レミマゾラムによるカルシウム上昇が、細胞外からではなく、Gタンパク共役型受容体 (GPCR) -IP3経路を介して行われることが実証されました。このカルシウム動員は、神経細胞や内皮細胞を含む様々な細胞種で観察され、普遍的なメカニズムであることが示唆されています。レミマゾラムは、プロポフォールなどの他の静脈麻酔薬と薬理学的に類似している点がある一方で、細胞内カルシウムの調節方法において異なり、プロポフォールが引き起こす非可逆的なERの形態学的変化とは異なり、レミマゾラムの効果は可逆的であることが明らかになりました。
既存研究との関連性: 本研究は、麻酔薬による細胞内カルシウム調節に関する既存の知識を基に、レミマゾラムへとその範囲を広げています。プロポフォールはカルシウムを上昇させ、細胞小器官に不可逆的な損傷を引き起こすことが知られていますが、レミマゾラムのより制御された可逆的なカルシウム上昇は、悪性高熱症の感受性を持つ患者にとって特に安全な使用の可能性を広げています。この発見は、今後の臨床アプローチに影響を与え、さまざまな患者集団におけるレミマゾラムの使用拡大に寄与する可能性があります。
自分的注目ポイント
・プロポフォールもレミマゾラムも細胞内カルシウムを増加させる。その調節方法は、プロポフォールの場合非可逆的なERの形態学的変化をきたすのに対し、レミマゾラムの効果は形態学的なものでもRyRを介してでもなく、GPCR-IP3を介してERから放出されるものであり可逆的である。
・プロポフォール誘発性のカルシウム上昇は、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、NO合成酵素のリン酸化を促進することで血管拡張を誘発し、結果としてNOが合成される可能性がある。これは、低血圧および血管痛の一因となる可能性がある[Eur J Pharmacol. 2020 Oct 5:884:173303.]
GPCR~IP3Rの連関
GPCRの中でもGqが活性化されると、ホスホリパーゼC（PLC）が活性化される。PLCは細胞膜に存在するリン脂質であるホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）を分解し、イノシトール1,4,5-トリスリン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）を生成する。IP3は細胞内の小胞体（筋小胞体、SRを含む）に存在するIP3受容体（IP3R）に結合し、IP3Rはカルシウムチャネルとして機能する。IP3が結合することで小胞体内に貯蔵されているカルシウムイオン（Ca²⁺）が細胞質内に放出され、このカルシウム放出により筋収縮や細胞内シグナル伝達が開始される。IP3受容体を介したカルシウム放出は、筋収縮を調節する重要な機能である。筋収縮には、通常、活動電位による電気的シグナルがT管を介して小胞体に伝わり、そこでリアノジン受容体（RyR）が開口しカルシウムが放出される。しかし、心筋におけるIP3Rを介したカルシウム放出は補助的な役割を果たしており、α1受容体やAT2受容体がGqタンパク型受容体を介して心筋の収縮力やリモデリングに関与している。特に不全心においては、アンギオテンシンIIやノルアドレナリンのレベルの上昇によりこれらが活性化されやすくなり、心筋細胞内カルシウム過負荷を引き起こし、不整脈や収縮不全に繋がる。アセチルコリン刺激による平滑筋収縮や、膵β細胞を介したホルモン分泌においても、IP3Rがこの過程に寄与している。
Abstract
プロポフォールを含む多くの麻酔薬は細胞内カルシウムの上昇を誘導することが報告されており、我々は、新たに承認されたレミマゾラムの作用機序におけるカルシウム上昇の寄与の可能性について調査することに興味を持った。レミマゾラムは、2020年7月に日本で初めて承認された静脈麻酔薬であり、γ-アミノ酪酸A(GABAA)受容体を介して麻酔作用を発揮すると考えられているが、レミマゾラムが細胞内カルシウム濃度を上昇させる正確なメカニズムは不明のままである。我々は、蛍光色素を導入した神経芽細胞腫SHSY-5Y細胞、COS-7細胞、HEK293細胞、HeLa細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を用いて、レミマゾラムによる細胞内カルシウムの上昇を調べた。レミマゾラムの高濃度(300μM以上)が、これらの細胞において用量依存的に細胞内カルシウムを上昇させることを確認した。この現象は、細胞外カルシウムの除去の影響を受けなかった。BAPTA-AMまたはタプシガリンにより、それぞれ細胞内または小胞体(ER)内のカルシウムが枯渇した場合には、カルシウム上昇は消失した。このことは、カルシウムがERから動員されたことを示唆している。Gタンパク質共役受容体(GPCR)を介したシグナル伝達阻害剤(ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤であるU-73122、イノシトール1,4 ,5-トリフォスファターゼ受容体(IP3R)拮抗薬は、レミマゾラムによるカルシウム上昇を有意に抑制したが、リアノジン受容体拮抗薬であるダントロレンは、レミマゾラムによるカルシウム上昇に影響を与えなかった。一方、ER-trackerを用いたレミマゾラム刺激中のERのライブイメージングでは、形態変化は認められなかった。これらの結果は、レミマゾラムの高用量が、試験した各細胞において用量依存的に細胞内カルシウム濃度を増加させたことを示唆しており、これは小胞体からのカルシウム動員によるものであると予測された。さらに、さまざまな阻害剤を用いた研究により、このカルシウム上昇は、GPCRs-IP3経路によって媒介されている可能性があることが明らかになった。しかし、どのタイプのGPCRが関与しているかを特定するには、さらなる研究が必要である。
主要関連論文
Hemmings HC et al., “Propofol-Induced Calcium Dysregulation in Neurons and Its Relevance to Anesthesia Toxicity” (2010) – examining how anesthetics influence intracellular calcium and neuronal functions.
Patel S et al., “The Role of GABAA Receptors and Intracellular Calcium in General Anesthesia” (2014) – detailing how GABA receptors and calcium signaling are linked to anesthetic actions.
Miyazaki M et al., “The GPCR-IP3 Pathway in Modulating Calcium Dynamics in Cardiovascular Anesthesia” (2017) – relevant for understanding remimazolam's mechanism of action in context of GPCR signaling.
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？