悪性高熱患者にレミマゾラムは安全に使用できる：Genes (Basel). 2023 Oct 27;14(11):2009.

Effects of Remimazolam on Intracellular Calcium
Dynamics in Myotubes Derived from Patients with
Malignant Hyperthermia and Functional Analysis of
Type 1 Ryanodine Receptor Gene Variants

Hirotsugu Miyoshi, et al.

Genes (Basel). 2023 Oct 27;14(11):2009.

要旨

この研究は、悪性高熱症（MH）に感受性のある患者における新しい麻酔薬であるレミマゾラムの安全性を調査しています。MH患者由来の筋芽細胞を使用し、レミマゾラム、カフェイン、4CmCに対する細胞内カルシウム濃度の変化を測定しました。その結果、レミマゾラムは臨床で使用される濃度(1.5µg/mL)よりもはるかに高い濃度でカルシウム応答を引き起こすこと(6.0 µg/mLでもCa濃度の上昇は来さなかった)が示されました。これらの結果は、レミマゾラムが臨床で使用される濃度では細胞内カルシウムの増加を引き起こさないため、MH患者にも安全に使用できることを示唆しています。

既存研究との関連性
本研究は、MHの原因となるRYR1変異に対するさまざまな麻酔薬の相互作用を調査した既存の研究に基づいています。プロポフォールや揮発性麻酔薬のような麻酔薬に関する過去の研究では、MH感受性患者において同様のカルシウム異常が示されています。本研究の結果は、MH感受性が様々な刺激に対する過反応性を引き起こす可能性があるという考え方と一致していますが、臨床で使用されるレミマゾラムの投与量ではMHエピソードを引き起こす可能性が低いことを確認しています。

自分的注目ポイント

MHキャリアの筋管細胞では、低濃度の刺激剤でも細胞内カルシウムが増加することを示している。これは、MH素因を持つ個人の筋管を用いた過去の研究と一致する。 RYR1刺激剤、カフェイン、およびプロポフォールについても同様の結果が報告されている。 細胞内カルシウムの制御に関しては、ミギタらは、プロポフォールの高濃度が筋小胞体(SR)への細胞内カルシウムの取り込みを阻害すること、Fruenらは、プロポフォール高濃度によりSRのCa2+-ATPaseが阻害されることを報告している。本研究では、レミマゾラムについても同様の傾向が認められた。レミマゾラムが細胞内カルシウムを調節する機序は明らかではないが、レミマゾラムによる細胞内カルシウムの増加はRYR1を介していないことが報告されており、我々の研究でも、RYR1遺伝子変異を持たない患者由来の筋芽細胞において細胞内カルシウムの上昇が認められた。レミマゾラム投与によるMH素因を持つ患者由来の筋芽細胞において細胞内カルシウムが感受性をもって上昇することは、これらの細胞がRYR1を介した反応よりもむしろ全般的に細胞内カルシウムを増加させる傾向があることを示していると考えられる。

Abstract

レミマゾラムは新規の全身麻酔薬であり、悪性高熱症(MH)患者におけるその安全性は不明である。そこで、悪性高熱症を発症しやすい患者を対象に、ライノジン受容体1(RYR1)作動薬およびレミマゾラムに対する反応を調べるために、患者の骨格筋由来の筋管を使用した。患者は、日本における悪性高熱症の診断ツールであるカルシウム2+誘発性カルシウム2+放出(CICR)率試験のために筋生検を受けた。10人の患者から骨格筋培養による筋線維が得られ、これらの患者における悪性高熱症に関連する遺伝子を解析した。細胞内カルシウム濃度変化を誘導するカフェイン、クレゾール、レミマゾラムのEC50値を、CICR遺伝子検査が陰性の患者の筋線維と、他の患者の筋線維で比較した。10人中8人はCICR陽性であり、そのうち5人はRYR1の原因遺伝子変異または多型を有していた。2人の患者はCICR遺伝子検査が陰性であったが、予想通り、カフェイン、4CmC、レミマゾラムに対するEC50(半最大反応を与える薬物の濃度)が最も高かった。3人の患者はCICRが陽性であったが、RYR1またはCACNA1S(電位依存性カルシウムチャネルα1Sサブユニット)の変異は知られていなかった。これらの患者の筋細胞は、CICR陰性の患者の筋細胞よりも、すべての薬剤に対するEC50値が有意に低かった。CICR陰性で遺伝子変異のない患者の筋細胞をコントロールとして使用した場合、CICR陽性の患者の筋細胞は、使用したすべての刺激剤に対してコントロールよりも過剰反応を示した。レミマゾラムのEC50値は、CICR陽性かつRYR1変異を有する患者の筋細胞で最も低く、206µM(123µg/mLに相当)であった。この濃度は臨床濃度の80倍以上であった。R4645QおよびW5020GのRYR1遺伝子変異は、MHの原因となる遺伝子変異であることが示された。レミマゾラムの高濃度では、筋ジストロフィー患者の筋細胞内のカルシウム濃度が上昇するが、臨床で使用される濃度では上昇しない。レミマゾラムは筋ジストロフィー患者に対して安全に使用できると考えられる。

主要関連論文

• Fruen et al., (1997): Demonstrated that anesthetics like propofol inhibit sarcoplasmic reticulum calcium ATPase, contributing to intracellular calcium dysregulation.

• Migita et al., (2012): Examined propofol's effects on calcium handling in MH-susceptible myotubes.

• Nakano et al., (2019): Conducted functional analysis of RYR1 mutations in MH, further exploring caffeine and 4CmC responsiveness.

• European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) guidelines: Provide foundational criteria for MH diagnosis and genetic testing.