自動翻訳6)スパイクタンパク質が血管細胞でミトコンドリアの断片化を増加
2021年4月30日
新型コロナウイルスのスパイクタンパク質が病気の発症に重要な役割を果たすことが判明
ソーク大学の研究者と共同研究者が、このタンパク質が細胞を傷つける様子を示し、COVID-19が主に血管疾患であることを確認した。
LA JOLLA発-科学者たちは、SARS-CoV-2の特徴的な「スパイク」タンパク質が、ウイルスが健康な細胞に取り付いて宿主に感染するのを助けていることを以前から知っていた。今回の研究では、ウイルスのスパイクタンパク質（ワクチンによって安全にコード化されたタンパク質とは全く異なる挙動を示す）が、病気そのものにも重要な役割を果たしていることが明らかになった。
2021年4月30日にCirculation Research誌に掲載されたこの論文は、COVID-19が血管疾患であることも決定的に示しており、SARS-CoV-2ウイルスが血管系を細胞レベルで損傷し、攻撃する様子を正確に示しています。今回の発見は、COVID-19の一見無関係に見える多種多様な合併症の説明に役立ち、より効果的な治療法のための新たな研究への道を開く可能性があります。
血管内皮のコントロール細胞（左）とSARS-CoV-2スパイクタンパク質で処理した細胞（右）の代表的な画像から、スパイクタンパク質が血管細胞でミトコンドリアの断片化を増加させることがわかる。
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Credit: Salk Institute
"本研究の共同研究者であるUri Manor助教授は、「多くの人は呼吸器系の疾患と考えていますが、実際には血管系の疾患です」と述べています。"脳卒中を発症する人がいることや、体の他の部位に問題を抱える人がいることも、血管系の疾患であるという共通点で説明できます」と述べています。脳卒中になる人もいれば、体の他の部分に問題がある人もいることを説明できます。これらに共通しているのは、血管が基盤になっていることです」。
ソーク社の研究者は、共同筆頭著者のJiao Zhang氏、共同シニア著者のJohn Shyy氏をはじめとするカリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者と共同で本論文を執筆しました。
この発見自体は驚くべきことではありませんが、この論文では、スパイクタンパク質が血管内皮細胞にダメージを与えるメカニズムが初めて明確に確認され、詳細に説明されています。SARS-CoV-2が血管系に影響を与えることは、これまでも広く知られていましたが、そのメカニズムは正確にはわかっていませんでした。同様に、他のコロナウイルスを研究している科学者たちは、スパイクタンパク質が血管内皮細胞の損傷に寄与しているのではないかと以前から考えていたが、その過程が記録されたのは今回が初めてである。
今回の研究では、SARS-CoV-2の典型的な冠であるスパイクタンパク質に囲まれた、実際のウイルスを含まない「疑似ウイルス」を作成しました。この疑似ウイルスを動物モデルに感染させると、肺と動脈に損傷が生じた。組織標本では、肺動脈の壁を覆う内皮細胞に炎症が見られた。
研究チームは次に、このプロセスを実験室で再現し、健康な内皮細胞（動脈を構成する細胞）にスパイクタンパクを投与した。すると、スパイクタンパクはACE2と結合して細胞を損傷することがわかった。この結合は、ミトコンドリア（細胞のエネルギーを生成する器官）に対するACE2の分子シグナル伝達を阻害し、ミトコンドリアが損傷を受けて断片化してしまう原因となった。
これまでの研究では、細胞をSARS-CoV-2ウイルスにさらすと同様の効果があることが示されていたが、スパイクタンパク質を単独で細胞にさらした場合に損傷が生じることを示したのは今回が初めてである。
"COVIDのおかげで有名になったACE2受容体、Sタンパク質受容体に結合できるという理由だけで、ウイルスの複製能力を取り除いても、血管細胞に大きなダメージを与えることができるのです」とManor氏は説明する。"変異したスパイクタンパク質を用いた研究をさらに進めることで、変異したSARS CoV-2ウイルスの感染力や重症度についても新たな知見が得られるでしょう」とManor氏は説明する。
研究チームは次に、破壊されたACE2タンパク質がミトコンドリアにダメージを与え、ミトコンドリアの形状を変化させるメカニズムを詳しく調べたいと考えている。
この研究には、中国・西安交通大学のYuyang LeiとZu-Yuan、ソーク大学のCara R. Schiavon、Leonardo Andrade、Gerald S. Shadel、カリフォルニア大学サンディエゴ校のMing He、Hui Shen、Yichi Zhang、Yoshitake Cho、Mark Hepokoski、Jason X.- J. Yuan、西安交通大学のLili Chen、Qian Yin、Ting Lei、Hongliang Wang、Shengpeng Wangなどが参加しています。J. Yuan、Atul Malhotra、Jin Zhang（カリフォルニア大学サンディエゴ校）、Lili Chen、Qian Yin、Ting Lei、Hongliang Wang、Shengpeng Wang（西安嘉通大学健康科学センター、中国・西安市）。
本研究は、米国国立衛生研究所、中国国家自然科学基金、陝西省自然科学基金、国家重点研究開発プログラム、西安交通大学第一付属病院、および西安交通大学の支援を受けて行われました。
DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318902
掲載情報
JOURNAL
サーキュレーションリサーチ
タイトル
SARS-CoV-2スパイクタンパク質は、ACE2のダウンレギュレーションを介して内皮機能を低下させる
AUTHORS
Yuyang Lei, Jiao Zhang, Cara R Schiavon, Ming He, Lili Chen, Hui Shen, Yichi Zhang, Qian Yin, Yoshitake Cho, Leonardo Andrade, Gerald S Shadel, Mark Hepokoski, Ting Lei, Hongliang Wang, Jin Zhang, Jason X-J Yuan, Atul Malhotra, Uri Manor, Shengpeng Wang, Zu-Yi Yuan, and John Y-J Shyy
April 30, 2021
The novel coronavirus’ spike protein plays additional key role in illness
Salk researchers and collaborators show how the protein damages cells, confirming COVID-19 as a primarily vascular disease
LA JOLLA—Scientists have known for a while that SARS-CoV-2’s distinctive “spike” proteins help the virus infect its host by latching on to healthy cells. Now, a major new study shows that the virus spike proteins (which behave very differently than those safely encoded by vaccines) also play a key role in the disease itself.
The paper, published on April 30, 2021, in Circulation Research, also shows conclusively that COVID-19 is a vascular disease, demonstrating exactly how the SARS-CoV-2 virus damages and attacks the vascular system on a cellular level. The findings help explain COVID-19’s wide variety of seemingly unconnected complications, and could open the door for new research into more effective therapies.
Representative images of vascular endothelial control cells (left) and cells treated with the SARS-CoV-2 Spike protein (right) show that the spike protein causes increased mitochondrial fragmentation in vascular cells.
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Credit: Salk Institute
“A lot of people think of it as a respiratory disease, but it’s really a vascular disease,” says Assistant Research Professor Uri Manor, who is co-senior author of the study. “That could explain why some people have strokes, and why some people have issues in other parts of the body. The commonality between them is that they all have vascular underpinnings.”
Salk researchers collaborated with scientists at the University of California San Diego on the paper, including co-first author Jiao Zhang and co-senior author John Shyy, among others.
While the findings themselves aren’t entirely a surprise, the paper provides clear confirmation and a detailed explanation of the mechanism through which the protein damages vascular cells for the first time. There’s been a growing consensus that SARS-CoV-2 affects the vascular system, but exactly how it did so was not understood. Similarly, scientists studying other coronaviruses have long suspected that the spike protein contributed to damaging vascular endothelial cells, but this is the first time the process has been documented.
In the new study, the researchers created a “pseudovirus” that was surrounded by SARS-CoV-2 classic crown of spike proteins, but did not contain any actual virus. Exposure to this pseudovirus resulted in damage to the lungs and arteries of an animal model—proving that the spike protein alone was enough to cause disease. Tissue samples showed inflammation in endothelial cells lining the pulmonary artery walls.
The team then replicated this process in the lab, exposing healthy endothelial cells (which line arteries) to the spike protein. They showed that the spike protein damaged the cells by binding ACE2. This binding disrupted ACE2’s molecular signaling to mitochondria (organelles that generate energy for cells), causing the mitochondria to become damaged and fragmented.
Previous studies have shown a similar effect when cells were exposed to the SARS-CoV-2 virus, but this is the first study to show that the damage occurs when cells are exposed to the spike protein on its own.
“If you remove the replicating capabilities of the virus, it still has a major damaging effect on the vascular cells, simply by virtue of its ability to bind to this ACE2 receptor, the S protein receptor, now famous thanks to COVID,” Manor explains. “Further studies with mutant spike proteins will also provide new insight towards the infectivity and severity of mutant SARS CoV-2 viruses.”
The researchers next hope to take a closer look at the mechanism by which the disrupted ACE2 protein damages mitochondria and causes them to change shape.
Other authors on the study are Yuyang Lei and Zu-Yi Yuan of Jiaotong University in Xi’an, China; Cara R. Schiavon, Leonardo Andrade, and Gerald S. Shadel of Salk; Ming He, Hui Shen, Yichi Zhang, Yoshitake Cho, Mark Hepokoski, Jason X.-J. Yuan, Atul Malhotra, Jin Zhang of the University of California San Diego; Lili Chen, Qian Yin, Ting Lei, Hongliang Wang and Shengpeng Wang of Xi’an Jiatong University Health Science Center in Xi’an, China.
The research was supported by the National Institutes of Health, the National Natural Science Foundation of China, the Shaanxi Natural Science Fund, the National Key Research and Development Program, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University; and Xi’an Jiaotong University.
DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318902
PUBLICATION INFORMATION
JOURNAL
Circulation Research
TITLE
SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE2
AUTHORS
Yuyang Lei, Jiao Zhang, Cara R Schiavon, Ming He, Lili Chen, Hui Shen, Yichi Zhang, Qian Yin, Yoshitake Cho, Leonardo Andrade, Gerald S Shadel, Mark Hepokoski, Ting Lei, Hongliang Wang, Jin Zhang, Jason X-J Yuan, Atul Malhotra, Uri Manor, Shengpeng Wang, Zu-Yi Yuan, and John Y-J Shyy
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