イスラエルの心筋炎発症率は厚労省発表の41倍。接種者は非接種者の9倍の発症率
（論文タイトル）
Myocarditis after BNT162b2 mRNA Vaccine against Covid-19 in Israel
イスラエルにおけるCovid-19に対するBNT162b2 mRNAワクチン投与後の心筋炎について
October 6, 2021
Dror Mevorach, M.D., Emilia Anis, M.D., M.P.H., Noa Cedar, M.P.H.
Dror Mevorach教授は、エルサレムのHadassah - Hebrew University Medical Centerのリウマチ研究センター長兼医学部長である。いくつかの国際的な医学・科学学会の会員であるMevorach博士は、過去18年間、アポトーシスとサイトカインの役割を研究しており、アポトーシス研究の世界的なリーダーである。この分野で90以上の科学論文を発表しており、世界中の国際会議で頻繁に講演を行っている。Mevorach博士は、イスラエルのテクニオン大学で医学博士号（Cum Laude）を取得しました。
【 解説 】
この論文には、イスラエルにおける心筋炎の発症率を接種回数ごとに集計したデータが掲載されています。イスラエルは、ほぼ100%ファイザーのｍRNAワクチンです。
先日厚労省が示した若年男性の心筋炎発症率と、この論文に書かれている発症率を比較します。
厚労省のデータ 12-19歳 3.7 人/100万人
イスラエルのデータ 16-19歳 150.7人/100万人
厚労省のデータ 20-29歳 9.6 人/100万人
イスラエルのデータ 20-29歳 89.7人/100万人
厚労省のデータは、イスラエルの数値に比べて、19歳までで 1/41、29歳までで、 1/9.3 となっています。
イスラエルの19歳までの心筋炎発症率は非常に高い結果が出ています。
厚労省が示すモデルナの心筋炎発症率より高くなっています。
米国でも、同様にファイザーの方が心筋炎発症率が高くなっています。
若年男性へのファイザー推奨は、再度検討されるべきです。
イスラエルでは、心筋炎疑い症例は必ず報告するように要請されており、日本の報告より正確な数値と考えられます。
さらに、下のTable.5 では、ワクチン非接種者と２回接種者の心筋炎発症率を比較しています。
12-19 歳男性でワクチンを接種した人は、非接種者の 9.0倍の発症率。
20-24 歳男性でワクチンを接種した人は、非接種者の 6.1倍の発症率。
25-29 歳男性でワクチンを接種した人は、非接種者の 3.6倍の発症率。
（表中の赤文字は100万人あたりの発症数、Person-Daysは人数×日数）
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2109730
概要
背景
約510万人のイスラエル人が、2021年5月31日までにBNT162b2メッセンジャーRNAワクチン（Pfizer-BioNTech社）を2回接種し、コロナウイルス2019年症（Covid-19）に対する完全な免疫を獲得していた。有害事象モニタリングで心筋炎が早期に報告されたため、イスラエル保健省は積極的なサーベイランスを開始した。
方法
心筋炎の全症例に関して、2020年12月20日から2021年5月31日までに得られたデータをレトロスペクティブにレビューし、Brighton Collaborationの定義を用いて情報を分類した。心筋炎の発生について、1回目のワクチン接種後と2回目のワクチン接種後（21日間隔）の発生率を比較してリスク差を算出し、診断の確実性によらず、1回目の接種後21日以内と2回目の接種後30日以内の観察された発生率と予想される発生率の標準化発生率比を算出し、ワクチン未接種者と比較して2回目の接種後30日の発生率比を算出することで分析した。
結果
心筋炎の症状があった304名のうち，21名は別の診断を受けていた。残りの283例のうち、142例はBNT162b2ワクチン接種後に発症し、このうち136例は確定診断または推定診断であった。129人（95％）の患者では臨床症状は軽度と判断されたが、1例の劇症肝炎が致命的であった。1回目の投与と2回目の投与の間の全体的なリスクの差は，10万人あたり1.76人（95％信頼区間［CI］，1.33～2.19）で，16～19歳の男性で最も大きな差があった（差，10万人あたり13.73人，95％CI，8.11～19.46）．過去のデータに基づく予想発生率と比較すると，標準化発生率比は5.34（95％CI，4.48～6.40）で，16～19歳の男性では2回目の投与後に最も高かった（13.60；95％CI，9.30～19.20）。完全にワクチンを接種した人の2回目の接種から30日後の割合は、ワクチンを接種していない人と比較して2.35（95％CI、1.10～5.02）であり、その割合はやはり16～19歳の男性で最も高く（8.96；95％CI、4.50～17.83）、6637人に1人の割合であったという。
結論
心筋炎の発生率は低いものの，BNT162b2ワクチンの接種後，特に若年男性の2回目の接種後に増加した。ワクチン接種後の心筋炎の臨床症状は通常軽度であった。
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コロナウイルス2019（Covid-19）に対するBNT162b2メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチン（Pfizer-BioNTech）が米国食品医薬品局（FDA）から緊急使用許可を受けた後、1 イスラエルでの使用も許可されました。2020年12月20日、21日間隔の2回接種を基本とした全国的なワクチン接種キャンペーンが開始されました2。このキャンペーンは当初、医療従事者と60歳以上の人を対象としていましたが、その後、16歳以上のすべての人にワクチンが提供されました。2021年5月31日までに、約512万人のイスラエルの住民が2回のワクチン接種を受けました。
ワクチン接種キャンペーンの開始と同時に、1回目の接種後21日以内と2回目の接種後30日以内の有害事象を監視するパッシブサーベイランスのプログラムが開始されました。医療従事者は、イスラエルの法律で定められている通り、これらのデータを保健省に報告した。心筋炎の報告を受けた保健省は、2020年12月以降に診断された心筋炎を含む心筋炎の症例を、心嚢液の有無やワクチン接種の有無にかかわらず、すべての病院に報告するよう要請し、2021年2月から積極的なサーベイランスを開始しました。イスラエルでは心筋炎が疑われる人はほぼ必ず入院しているので、このようなサーベイランスデータは、アクティブサーベイランス期間中の心筋炎の全症例を近似しているはずである。
本研究の目的は、ワクチン接種と時間的に近接して診断された心筋炎の臨床的・疫学的特徴と追跡調査結果を提示し、ワクチンと心筋炎の間に起こりうる因果関係を検討することである。
方法
データソースと症例の定義
保健省のデータベースから入手した医療記録をもとに，臨床データ，検査データ，退院時の要約など，心筋炎の推定症例に関するデータをレトロスペクティブに検討した。研究の焦点は、2020年12月から2021年5月までの6カ月間で、この期間にはアクティブおよびパッシブサーベイランスの両方の期間が含まれていた。スクリーニングには、国際疾病分類第9版（ICD-9）の心筋炎のコード（422.0-9xおよび429.0x）を使用した。記録は4人の認定循環器専門医のうち1人がレビューし、心筋炎の診断を確認するために認定リウマチ専門医の助言を得ました。査読者は全員、患者のワクチン接種状況を把握していました。
心筋炎の診断基準および診断の確実性の程度は、ブライトン共同研究（Pandemic Emergency Response Process）の症例定義および分類を参考にしました3。症例は、確定診断、可能性あり、データ不足、代替診断に分類しました。心筋炎を伴う心膜炎の症例は、これらの症例に含まれますが、心膜炎のみの場合は症例数に含まれませんでした。また、Brighton Collaborationによる分類と、米国疾病対策センター（CDC）が天然痘ワクチン接種後の有害事象について発表している心筋炎の分類とを比較した4-6。2つの分類システムに関する詳細は、「方法」の項およびNEJM.orgで本論文の全文を閲覧できる補足付録の表S1に記載した。
本研究は、BNT162b2ワクチンに関連する副作用の継続的な臨床監視の一環として実施されたため、機関審査委員会による審査は免除されました。ファイザー・バイオンテック社は、本研究におけるデータの収集、分析、またはデータの報告には一切関与していません。
統計解析
心筋炎の症例を、年齢、性別、ワクチン接種後の経過時間、入院期間、および臨床転帰に応じて、記述式の度数、パーセント、平均値、および標準偏差を用いて特徴づけた。ワクチンの初回接種後21日目と2回目の接種後30日目に心筋炎の新規症例が発生するかどうかを発生率曲線で調べた。データは、男女別、年齢層別（16～19歳、20～24歳、25～29歳、30～39歳、40～49歳、50歳以上）に分析しました。ワクチン接種者の心筋炎の発生率を評価するために，ワクチン接種者と非接種者との間のリスク差，観測値と期待値の比，および率の比を算出した．
リスク差を算出するために，年齢層と性別に応じて，1回目と2回目のワクチン接種後の10万人あたりの心筋炎のリスクを求めた．この解析では，心筋炎の可能性が高い，あるいは確定した症例のみを対象とした．2 回目と 1 回目のリスク差の算出には，両ワクチンの 21 日間の追跡期間における累積罹患率を用い，Jeffreys-Perks 法を用いてリスク差の 95%信頼区間を算出した．心筋炎のリスクのうち，2 回目の接種に起因するものの割合は，2 回のワクチン接種によるリスクの差を 2 回目の接種後のリスクで割り，その商を百分率で表して算出した．
心筋炎の全報告例について、標準化罹患率比（年齢と性別の調整後）を算出することにより、コビッド19パンデミック前の2017年から2019年までの期間に得られたデータを用いて、心筋炎の観察された罹患率を予想される罹患率と比較した。心筋炎の過去の症例は、臨床専門家チームによる裁定が行われていなかったため、確実性の裁定区分を考慮せずに、ワクチン接種に時間的に近接して発生したすべての心筋炎症例でこの解析を行った。さらに，サーベイランス期間中に臨床的な疑いが強かったために心筋炎の症例が過剰に報告されたために，標準化罹患率が過大評価された可能性があるかどうかを判断するために，感度分析を行い，男性の2回目以降のワクチン接種者の標準化罹患率に有意な差をもたらすために必要な観察症例数の最小値を決定した．このサブグループは，男性の10代および若年層で観察された明らかなリスクの増加に基づいて，事後的に選択されたものである。
2回目のワクチン接種から30日後の受診者における心筋炎の発生率を、2021年1月11日（イスラエルで2回目のワクチン接種が開始された日）から2021年5月31日までの未接種者の発生率と比較し、年齢層と性別ごとにデータを報告しました。負の二項回帰モデルを用いて、年齢と性別で調整した後、各層および研究集団全体について、ワクチン接種者と非接種者の間の率比と95％信頼区間を算出した。この解析では、心筋炎の確定例または可能性の高い例のみを対象とした（図S1）。
いずれの方法においても，多重比較のための信頼区間の幅を調整するための事前の計画がなかったため，これらのデータから明確な結論を導き出すことはできない。また、Bradford Hill因果関係基準に基づいて評価を行った。
結果
心筋炎の症例
サーベイランス期間中に対象となった9,289,765人のイスラエル人住民のうち，5,442,696人が1回目のワクチン接種を受け，5,125,635人が2回目のワクチン接種を受けた（表1および図S2）。心筋炎のICD-9コードで定義された心筋炎の症例が合計304例、保健省に報告された（表2）。これらの症例は，2回のワクチン接種を受けた196人で診断された。1回目の接種後21日以内および2回目の接種後30日以内の者が151名，21日後および30日後の者が45名であった。(1回目の接種から22日以上経過した後、または2回目の接種から30日以上経過した後に心筋炎が発症した人は、ワクチンとは時間的に近接していない心筋炎であると考えられた)。症例の履歴を詳細に検討した結果，合理的な代替診断のために21例を除外した。その結果，283例が心筋炎と診断された．その内訳は、1回目の接種後21日以内と2回目の接種後30日以内にワクチンを接種した人が142例、ワクチンを接種していない人が40例、そしてワクチンを接種していない人が101例であった。ワクチン未接種者のうち、心筋炎と診断されたのは、Covid-19が確定した人で29例、確定していない人で72例でした。
初回接種後21日以内または2回目の接種後30日以内に心筋炎が発症した142名のうち、136名が心筋炎確定または推定と診断され、1名が心筋炎の可能性ありと診断され、5名はデータ不足であった。CDC 4-6で用いられている心筋炎の定義に基づく症例の分類を表S1に示す。
2名の心内膜生検では、心内膜の浮腫と好中球が認められ、単核細胞の浸潤（単球またはマクロファージとリンパ球）が見られたが、巨細胞は認められなかった。他に心内膜生検を受けた患者はいませんでした。ワクチン接種後の心筋炎の臨床的特徴を表S3に示す。
心筋炎が確定または推定された136例のうち、129例の臨床症状は概して軽度であり、臨床症状や炎症マーカー、トロポニンの上昇、心電図や心エコーの正常化、入院期間の比較的短いことなどから判断して、ほとんどの症例で心筋炎が消失した。しかし、劇症型心筋炎の1名が死亡しました。駆出率はほとんどの人が正常または軽度の低下、4人が重度の低下でした。48 名に実施された磁気共鳴画像では，少なくとも 1 つの T2 ベースのシーケンスと 1 つの T1 ベースのシーケンス（T2 強調画像，T1 および T2 パラメトリックマッピング，後期ガドリニウム増強を含む）が陽性であったことから，心筋炎と一致する所見が得られた．退院後の症例の状態や心機能の一貫した測定法に関するフォローアップデータは得られなかった。
ワクチン接種に近接した症例数のピークは2021年2月と3月で、ワクチン接種の有無、年齢、性別との関連を表1と図1に示した。心筋炎が確定または推定された136人のうち、19人が1回目のワクチン接種後に、117人が2回目のワクチン接種後に発症した。初回接種後の21日間に19名の心筋炎患者が入院したが，入院日はほぼ均等に分布していた．2回目の接種後に発症した117人のうち95人（81％）は，接種後7日以内に入院した．年齢と性別のデータが得られた95人のうち，86人（91％）が男性で，72人（76％）が30歳未満であった．
初回・2回目の接種によるリスクの比較
Table 3. 年齢と性別による、初回または2回目のワクチン接種後21日以内の心筋炎のリスク。
1回目と2回目のワクチン接種後21日以内のリスクを年齢と性別で比較した結果を表3に示します。データを目視で確認すると、症例は2回目のワクチン接種後の最初の数日間に集中していた（図1Bおよび1D）。1回目と2回目のリスクの差は，10万人あたり1.76人（95％信頼区間［CI］，1.33～2.19）で，男性では3.19人（95％CI，2.37～4.02），女性では0.39人（95％CI，0.10～0.68）であった．最も差が大きかったのは、16～19歳の男性受給者でした。10万人あたり13.73人（95％CI，8.11～19.46）で，この年齢層では，2回目の投与に起因するリスクの割合は91％であった。同じ年齢層の女性受診者における1回目と2回目のリスクの差は，10万人当たり1.00人（95％CI，-0.63～2.72）であった．2回目の接種後にクラスターが認められたため、追跡期間を7日間に短縮してこれらの解析を繰り返したところ、16～19歳の男性で同様の差が認められた（リスク差、10万人当たり13.62人、95％CI、8.31～19.03）。これらの結果から、2回目のワクチン接種後の最初の1週間が主なリスクウィンドウであることが指摘されました。
観察された発生率と予想される発生率
表4は、2017年から2019年までのプレパンデミック期間中の発生率から予測した、ワクチン接種量、年齢層、性別による心筋炎の標準化発生率比を示したものです。ワクチン2回目接種後の心筋炎の標準化罹患率は5.34（95％CI、4.48～6.40）で、これは主に若年男性の接種者で心筋炎と診断されたことによるものでした。男子では、16～19歳では標準化罹患率が13.60（95％CI，9.30～19.20）、20～24歳では8.53（95％CI，5.57～12.50）、25～29歳では6.96（95％CI，4.25～10.75）、30歳以上では2.90（95％CI，1.98～4.09）であった。これらの実質的に増加した所見は、初回投与後には認められなかった。感度分析では，2回目のワクチン接種を受けた16歳から24歳までの男性では，真の発症率が予想される発症率と異なることはないと仮定すると，観察された標準化発症率比は心筋炎を4～5倍過剰に報告する必要があることが示された（表S4）。
ワクチン接種者と非接種者の発生率比
一般集団における2回目のワクチン接種後30日以内の心筋炎の発生率をワクチン接種者と非接種者で比較したところ、ブライトン・コラボレーションによる確定例と推定例の分類によると、年齢と性別で調整した後の率比は2.35（95％CI、1.10～5.02）であった。この結果は主に若年層の男性で得られたもので、16～19歳では8.96（95％CI、4.50～17.83）、20～24歳では6.13（95％CI、3.16～11.88）、25～29歳では3.58（95％CI、1.82～7.01）であった（表5）。追跡調査を2回目のワクチン接種後7日間に限定した場合、16～19歳の男性受給者の解析結果は、30日以内の結果よりもさらに強いものでした（率比、31.90；95％CI、15.88～64.08）。我々の所見とBradford Hill因果関係基準との一致を表S5に示す。
（表中の赤文字は100万人あたりの発症数、Person-Daysは人数×日数）
考察
イスラエル保健省は、2020年12月から2021年5月にかけて実施された全国的なワクチン接種キャンペーンにおいて、BNT162b2 mRNAワクチンを2回接種したことに時間的に近接して発生した確定または推定心筋炎136例を記録したが、このリスクはワクチン未接種者の2倍以上であった。この関連性は、2回目の接種後1週間以内に受けた若い男性で最も高かった。今回の研究では、2回目のワクチン接種後21日以内に16歳から19歳の人に心筋炎が発生した場合、男性では6637人に1人、女性では99,853人に1人の割合で発生していました。
ほとんどの症例で，心筋炎の症状は2回目のワクチン接種後数日以内に発症しました。心筋炎の発生率は、新規にワクチンを接種した人の数が時間の経過とともに減少した。この結果は、ワクチンの2回接種と心筋炎のリスクとの間に因果関係がある可能性を示唆している。全体として、2回目のワクチン接種後、イスラエル人全体で男性26,000人あたり約1人、女性218,000人あたり約1人の割合で心筋炎の確定例または推定例が発生し、若い男性の接種者で再びリスクが最も高くなったと推定された。この結果は、15,000人の男女を対象としたワクチンの第3相試験8で心筋炎の症例がなかったことの説明にもなります。ワクチンによる心筋炎のメカニズムは明らかになっていませんが，ワクチンの有効成分である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のスパイクタンパクをコードするmRNAの配列，あるいはワクチン接種後の免疫反応に関連している可能性があります。
本研究では選択バイアスの可能性があるが，全国民のデータを使用しているため，その可能性は低いと考えられる。本研究の大きな限界は、比率の計算が、ワクチン接種群の個々の患者データと非接種群の集計データに基づいて行われたことです。また、心筋炎の診断は心筋生検によって検証されておらず、臨床評価者がワクチン接種の状況を知っていたため、獲得バイアスが存在する可能性があります。サーベイランスの際に誤分類が行われた可能性があり、その結果、胸痛や不快感を訴える若年層の患者のうち、厚生省が医療従事者に通知したにもかかわらず、疑い度が低いために心筋炎の評価に回されなかった人が、心筋炎の過小診断となった可能性がある。また、ワクチン接種による副作用の可能性に対する一般市民や医療関係者の認識が高まったことにより、心筋炎の症例が過剰に診断された可能性もあります。しかし、我々の感度分析では、今回の結果を説明するものとして過大報告の発生を支持するものではなかった。また，リスク差や比率の計算は，心筋炎の確定または可能性が高いという厳格な基準を満たした症例に限定して行ったため，確認バイアスが少なくなっていると思われる。また、標準化罹患率の分析において、心筋炎のバックグラウンド罹患率の基準として、2017年から2019年までのイスラエル国立病院退院データベースを使用したことも限界の一つかもしれない。これらの年は、2017年、2018年、2019年にはインフルエンザが発生したが、2020年と2021年には発生しなかったこと、2020年と2021年にはCovid-19の罹患が発生したが、2017年から2019年には発生しなかったことなど、ウイルスの循環に関して、また、先の期間に心筋炎の系統的な報告がなかったことから、2020年から2021年の期間とは異なっていた。しかし、2017年から2019年までの期間における心筋炎の入院率は、2020年の入院率と同様であり、これらの分母に使用したデータベースは、ワクチンを接種していない集団を代表するものである。年齢と性別以外の潜在的な交絡因子を調整することはできませんでした。
最後に、我々の研究における心筋炎の発生率は、今回Journalに報告されたWitbergらの研究9におけるClalit Health Servicesデータベースの発生率と比較することができます。この研究では心筋炎の発生率がやや低かったのですが、これは使用された方法が異なっていたためと思われます。我々の研究では、1回目の接種から21日後、2回目の接種から30日後という正確な追跡調査を行うために、各接種日を記録していましたが、Witbergらは1回目の接種から42日後までワクチン接種者を追跡調査していました。この研究デザインでは、2回目の接種後のフォローアップ期間が短いため、心筋炎の症例が過小評価されている可能性があります。我々の研究では、ワクチンを接種していない一般集団における心筋炎の発生率は10,857人に1人であり、Baldらが以前に報告した、ワクチン接種後よりもSARS-CoV-2感染後の方が心筋炎の発生率が高いことを示す知見と比較することができます10。
イスラエルの国家データベースのデータによると、BNT162b2 mRNAワクチンを2回接種した後の心筋炎の発生率は低いが、ワクチンを接種していない人や過去の対照群の発生率よりも高かった。心筋炎のリスクは、主に2回目のワクチン接種後と若い男性の接種者における発生率の増加によってもたらされた。